多维替尼 (TKI258) 治疗去势抵抗性前列腺癌患者
TKI258 在去势抵抗性前列腺癌患者中的 II 期研究
研究概览
详细说明
生长因子信号在前列腺癌的发生和发展中很重要，成纤维细胞生长因子 (FGF) 在这方面具有重要作用。 FGF 配体（FGF1、-2、-6、-8 和 -17）和 FGF 受体（FGFR1 和 FGFR4）都显示在前列腺癌中显着过度表达 1-5。 而且，最近的研究表明，FGF 家族成员的关键作用是由上皮和间质隔室之间的信号传导介导的，因此促进了上皮-间质转化 (EMT)6,7。 此外，最近的一项研究表明，在去势抵抗性肿瘤的形成过程中，FGF-2 是男性第二波血管生成和肿瘤进展的介质。 因此，通过 FGF 轴抑制信号传导可能是治疗去势抵抗性前列腺癌的可行策略。
TKI258 是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，已知可有效抑制 III、IV 和 V 类 RTK，对 VEGFR（VEGFR-1、VEGFR）显示生化 50% 抑制浓度 (IC50) 值 <20 nmol/L -2，和 VEGFR-3）；血小板衍生生长因子受体-β (PDGFR-β)；成纤维细胞生长因子受体 1、2 和 3 (FGFR-1,2,3)；胎肝酪氨酸激酶受体 3 (FLT-3)；和 KIT Ret、酪氨酸激酶 A (TrkA) 和 csf-1 RTK。 由于对 FGF 通路的独特抑制活性，TKI258 在无胸腺小鼠的多种肿瘤异种移植模型中显示出显着活性，包括急性髓性白血病、多发性骨髓瘤以及结肠和前列腺衍生模型 9。
去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 是肿瘤学实践中的挑战之一。 尽管化疗 10、新的激素药物 11 和免疫疗法 12 取得了进展，但该亚组患者的预期寿命仍然有限。 因此，迫切需要确定治疗靶点和临床开发治疗 CRPC 的靶向药物。 为此，索拉非尼早前已在多项 II 期研究中进行了测试 13-17；然而，临床疗效非常有限。 索拉非尼的低疗效可能部分解释为抑制 RTK 的效力较低。 考虑到 TKI258 的纳摩尔浓度范围与其他多 TKI 的微摩尔浓度相比，TKI258 的疗效应在 CRPC 患者中进行评估。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Chongro-ku
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Seoul、Chongro-ku、大韩民国、110999
- Korean Cancer Study Group
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Seongbuk-gu, Inchon-ro
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Seoul、Seongbuk-gu, Inchon-ro、大韩民国、136-705
- Korea University Anam Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 经组织学证实为进展性转移性雄激素非依赖性前列腺腺癌且具有放射学疾病证据的患者。
- 以前的细胞毒性化疗不超过两次
- 通过睾丸切除术或促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂达到的睾酮去势水平 (< 50 ng/dl)
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 - 2
- 在研究药物首次给药前 4 周内完成任何研究药物或化疗。
- 年龄≥20岁
患者必须具有以下实验室值：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
- 血小板 ≥ 75 x 109/L
- 血红蛋白 (Hgb) > 8 克/分升
- 血清总胆红素：≤ 1.5 x ULN
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.0 x 正常值上限 (ULN) 伴或不伴肝转移
- 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或血清肌酐 >1.5 - 3 x ULN 或 1.5 x ULN < 血清肌酐 < 3 x ULN，如果使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min，请参见以下公式:
CrCl = [140-年龄（岁）] x 体重（kg）/ [72 x 血清肌酐（mg/dL）]（如果患者是女性，则将以上乘以 0.85）
- 根据当地指南获得书面知情同意书的患者
排除标准：
符合本研究条件的患者不得满足以下任何标准
- 已知有脑转移或有可归因于脑转移的体征/症状且未接受放射成像评估以排除脑转移存在的患者
- 在开始研究药物之前 3 年内患有另一种原发性恶性肿瘤的患者，除了经过充分治疗的子宫颈原位癌、基底细胞癌或鳞状细胞癌或非黑色素瘤皮肤癌
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：TKI258，RTK 抑制剂
干预：TKI258 研究药物 TKI258 将在入组后给予所有患者。 治疗最初将按以下 28 天周期进行： - 每日 500 毫克的 TKI258 将由患者自行口服给药 5 天，然后停药 2 天。 |
研究性治疗是指本研究中的 TKI258 直至进展、不可接受的毒性、停药
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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16 周无进展生存率
大体时间：第 16 周
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疾病进展定义为出现新病灶或单维肿瘤测量值增加 >20% 或症状进展
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第 16 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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整体回复率
大体时间：长达 24 个月
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根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.0和前列腺特异性抗原（PSA）的总反应率，TKI258在患者中的总生存时间，毒性和生物学效应通过使用血清和PET-CT图像的相关研究
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长达 24 个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期
大体时间：长达 36 个月
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总生存期定义为从随机化日期到因任何原因死亡的时间。 如果不知道患者已经死亡，则将在最后一次联系之日审查生存情况。 将在最终分析截止日期分析总生存期。 Kaplan-Meier 乘积限值方法将用于描述研究药物的总体存活率（中值、95% 置信区间和绘图）。 |
长达 36 个月
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血清FGF23
大体时间：化疗后2个月
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探索性生物标志物的目的是确定最有可能受益于 TKI258 治疗的患者群体的生物标志物“概况”。 由于此临床试验并非旨在解决特定生物标志物相关假设，因此应将此数据的分析视为探索性和假设生成。 |
化疗后2个月
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正电子断层扫描
大体时间：化疗后2个月
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探索性生物标志物的目的是确定最有可能受益于 TKI258 治疗的患者群体的生物标志物“概况”。
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化疗后2个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Kyong Hwa Park, MD, phD、Korea University
出版物和有用的链接
一般刊物
- Dorkin TJ, Robinson MC, Marsh C, Bjartell A, Neal DE, Leung HY. FGF8 over-expression in prostate cancer is associated with decreased patient survival and persists in androgen independent disease. Oncogene. 1999 Apr 29;18(17):2755-61. doi: 10.1038/sj.onc.1202624.
- Gnanapragasam VJ, Robinson MC, Marsh C, Robson CN, Hamdy FC, Leung HY. FGF8 isoform b expression in human prostate cancer. Br J Cancer. 2003 May 6;88(9):1432-8. doi: 10.1038/sj.bjc.6600875.
- Heer R, Douglas D, Mathers ME, Robson CN, Leung HY. Fibroblast growth factor 17 is over-expressed in human prostate cancer. J Pathol. 2004 Dec;204(5):578-86. doi: 10.1002/path.1668.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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