研究评估 GSK3052230 联合紫杉醇和卡铂，或多西紫杉醇或作为单一药物治疗实体恶性肿瘤和成纤维细胞生长因子 (FGF) 通路信号失调的受试者

纳入标准

• 签署书面知情同意书
• 组织学或细胞学证实的诊断：A 组和 B 组 - IV 期复发性转移性鳞状 NSCLC，通过中央实验室检测具有成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR1) 基因扩增。 C 组 - 局部治疗后复发或具有可测量病灶的不可切除 MPM。

对于特定武器有以下要求：

A 组：之前未接受过 IIIB 期或 IV 期或复发性转移性疾病治疗的受试者。 请注意，为避免对这些患有新诊断的转移性疾病的受试者启动全身化疗的任何不当延迟，只要给予第一剂 GSK3052230，就允许启动第一个化疗周期，同时仍在确定研究资格不迟于化疗的第 2 周期第 1 天。 此外，患有 IIIB 期或 IV 期疾病并在既往接受过手术和辅助化疗或具有治愈目的的放化疗方案治疗的 NSCLC 后复发的受试者符合条件，前提是自该治疗结束后已过去 6 个月。

B 组：已记录肿瘤进展（基于放射成像）或在接受至少一种先前的含铂组合化疗后出现 IIIB 期或 IV 期或复发性转移性疾病的受试者。 注意：之前的治疗不应包括多西紫杉醇，但可能包括紫杉醇。

C 组：先前未接受过 MPM 全身治疗的受试者。

- 评估失调的 FGF 通路信号所需的存档肿瘤组织的可用性，但不限于 FGFR1 扩增或 FGF2 或 FGFR1 表达。 如果无法获得存档组织，则需要进行新的活检。 在 A 组和 B 组中，将使用荧光原位杂交 (FISH) 测定法对受试者进行 FGFR1 基因扩增的前瞻性筛查，仅用于剂量扩展和 MTD/MFD 队列。 要纳入本研究，根据中心实验室检测，FGFR1 基因扩增必须满足以下标准之一：FGFR1/CEN 8 的比率 >=2；或每个肿瘤细胞核的 FGFR1 信号平均数 >=6；或者含有>=5个FGFR1信号的肿瘤细胞核的百分比>=50%。

在 Arm C 中，IHC 的 FGF2 表达将由中心实验室在组织样本中进行回顾性评估，这不是研究进入的必要条件。

• 根据 RECIST 1.1 版（A 组和 B 组）和针对 C 组的修改后的 RECIST 可测量疾病。
• 男性或女性 >=18 岁。
• 育龄女性必须在首次接受研究治疗后 7 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在首次接受研究治疗前 14 天、整个研究期间以及最后一次服用后 6 个月内使用有效的避孕措施化疗剂量或最后一剂 GSK3052230 后 4 周，以最迟者为准。 .
• 有育龄女性伴侣的男性必须既往接受过输精管结扎术或同意在给予第一剂研究治疗药物前至少 2 周和最后一剂化疗后至少 6 个月内使用有效避孕措施，以允许清除任何改变的精子。
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态，A 组和 C 组受试者为 0-1，B 组为 0-2。
• 法国科目：在法国，只有隶属于或受益于社会保障类别的受试者才有资格纳入本研究
• 必须具有由以下基线值定义的足够器官功能：中性粒细胞绝对计数 >=1.5 x 10^9/升，血红蛋白 >=9 克 (g)/分升 (dL)，血小板 >=100 x 10^9/L , 部分凝血活酶时间 (PTT) <=1.25 x 正常值上限 (ULN)，白蛋白 >=2.5 g/dL，血清总胆红素 <=1.25 倍 ULN（B 组：<=ULN），天冬氨酸转氨酶 (AST)和丙氨酸转氨酶 (ALT) <=2.5 倍 ULN（B 组：<=1.5 倍 ULN），血清肌酐 <=1.5 x ULN，或测量或计算的肌酐清除率 >=45 mL/min（A 组或 B 组）， >=65 mL/min（C 组），ECHO 检测的左心室射血分数 >=50%。

排除标准

• 对于 A 组和 C 组：用任何 FGFR 抑制剂治疗。 对于 B 组：在前 4 周内或治疗的 4 个半衰期内接受任何抗癌治疗（生物抗癌治疗见下文标准），以较长者为准。
• 在 GSK3052230 首次给药后 6 周内接受过任何生物疗法
• 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.03 版（NCI CTCAE 4.03 版）未解决的毒性 既往抗癌治疗的 2 级或更高级别，脱发除外。
• 除正在研究的癌症之外的活动性恶性肿瘤。 具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史或原位癌治疗成功的受试者符合条件。
• 存在不受控制的感染
• 研究药物首次给药前 28 天内曾做过大手术或外伤
• 存在任何未愈合的伤口、骨折或溃疡
• 协议中描述的任何违禁药物
• 可能增加腹部穿孔或瘘管形成可能性的情况，包括但不限于：

腔肠癌或大腹腔疾病。 在 GSK3052230 首次给药前的六个月内存在腹瘘、胃肠道穿孔、消化性溃疡病或腹腔内脓肿或有此病史。

穿孔的其他危险因素，如急性憩室炎、梗阻或既往腹部或盆腔放疗。

• 有症状的软脑膜或脑转移或脊髓压迫注意：如果先前接受过这些病症治疗的受试者符合以下两个标准，则符合资格：(1) 在局部治疗后至少 4 周内通过影像学评估具有稳定的 CNS 疾病（对比在第 1 天之前增强磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT]），和 (2) 无症状且停用皮质类固醇，或在第 1 天之前至少 4 周内服用稳定剂量的皮质类固醇。
• 对研究药物（GSK3052230、多西紫杉醇、紫杉醇、卡铂、培美曲塞、顺铂）和/或禁忌其赋形剂的化学相关药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或异质性。
• 已知的人类免疫缺陷病毒血清学阳性、获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 或与 AIDS 相关的疾病。
• 先前的器官或同种异体干细胞移植
• 以下心脏异常：

更正后的 QT (QTc) 间期 >=480 毫秒。 过去 24 周内有急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）病史 过去 24 周内有冠状动脉血管成形术或支架置入术。 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭。

超声心动图记录的异常心脏瓣膜形态（>= 2 级）（具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）。

在过去 24 周内已知的心律失常史（窦性心律失常和已控制的心房颤动除外）。

• GSK3052230 首次给药前 2 周出现咯血或有咯血史（>1/2 茶匙红血）
• 任何严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神障碍或其他可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况。
• 当前活动性肝脏或胆道疾病（吉尔伯特综合征或无症状胆结石、肝转移或根据研究者评估的其他稳定慢性肝病除外）。
• 怀孕、哺乳或积极哺乳的女性。
• 法国受试者：法国受试者在过去 30 天内参加过任何使用研究性研究治疗的研究。