Estudio para evaluar GSK3052230 en combinación con paclitaxel y carboplatino, o docetaxel o como agente único en sujetos con neoplasias malignas sólidas y señalización de la vía del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) desregulada

Criterios de inclusión

• Consentimiento informado por escrito firmado
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente: Brazo A y B: NSCLC escamoso metastásico recurrente en estadio IV con amplificación del gen del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1) mediante pruebas de laboratorio central. Brazo C: recurrente después de la terapia local o MPM no resecable con lesiones medibles.

Para armas específicas los siguientes requisitos:

Grupo A: sujetos que no han recibido tratamiento previo para el estadio IIIB o el estadio IV o enfermedad metastásica recurrente. Tenga en cuenta que, para evitar cualquier retraso indebido en el inicio de la quimioterapia sistémica para estos sujetos con enfermedad metastásica recién diagnosticada, se permite iniciar el primer ciclo de quimioterapia mientras aún se determina la elegibilidad para el estudio, siempre que se administre la primera dosis de GSK3052230. a más tardar el Día 1 del Ciclo 2 de quimioterapia. Además, los sujetos con enfermedad en estadio IIIB o estadio IV y recurrencia después de un NSCLC anterior que haya sido tratado con cirugía y quimioterapia adyuvante o un régimen de radioquimioterapia con intención curativa son elegibles, siempre que hayan pasado 6 meses desde que finalizó este tratamiento.

Grupo B: Sujetos que tienen progresión tumoral documentada (basada en imágenes radiológicas) o intolerancia después de recibir al menos una línea previa de quimioterapia combinada que contiene platino para el estadio IIIB o estadio IV o enfermedad metastásica recurrente. Nota: El tratamiento previo no debe incluir docetaxel pero puede haber incluido paclitaxel.

Brazo C: Sujetos que no han recibido tratamiento sistémico previo para MPM.

- Disponibilidad de tejido tumoral de archivo requerido para la evaluación de la vía de señalización de FGF desregulada, pero no limitada a, amplificación de FGFR1 o expresión de FGF2 o FGFR1. Si no se dispone de tejido de archivo, se requiere una biopsia fresca. En los Brazos A y B, los sujetos serán examinados prospectivamente para la amplificación del gen FGFR1 mediante un ensayo de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) solo para la expansión de dosis y las cohortes MTD/MFD. Para su inclusión en este estudio, según las pruebas del laboratorio central, la amplificación del gen FGFR1 debe cumplir con uno de los siguientes criterios: una proporción de FGFR1/CEN 8 de >=2; o número promedio de señales de FGFR1 por núcleo tumoral de >=6; o el porcentaje de núcleos tumorales que contienen >=5 señales FGFR1 es >=50%.

En el Brazo C, la expresión de FGF2 por IHC se evaluará retrospectivamente en muestras de tejido por un laboratorio central y no es un requisito para ingresar al estudio.

• Enfermedad medible según RECIST versión 1.1 (Brazo A y B) y RECIST modificado para el Brazo C.
• Hombre o mujer >=18 años de edad.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz, desde 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última. dosis de quimioterapia o 4 semanas después de la última dosis de GSK3052230, lo que ocurra más tarde. .
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 2 semanas antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia para permitir para la eliminación de cualquier esperma alterado.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 para los sujetos del brazo A y C y de 0-2 para el brazo B.
• Sujetos franceses: en Francia, un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si está afiliado o es beneficiario de una categoría de seguridad social
• Debe tener una función orgánica adecuada según lo definido por los siguientes valores de referencia: recuento absoluto de neutrófilos >=1,5 x 10^9/litro, hemoglobina >=9 gramos (g)/decilitro (dL), plaquetas >=100 x 10^9/L , tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <=1,25 x límite superior normal (LSN), albúmina >=2,5 g/dL, bilirrubina sérica total <=1,25 veces ULN (para el grupo B: <=LSN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <=2,5 veces ULN (para el Grupo B: <=1,5 veces ULN), creatinina sérica <=1,5 x ULN, o aclaramiento de creatinina medido o calculado >=45 ml/min (Brazo A o B), >=65 mL/min (Brazo C), fracción de eyección del ventrículo izquierdo >=50% por ECHO.

Criterio de exclusión

• Para los Brazos A y C: Tratamiento con cualquier inhibidor de FGFR. Para el Grupo B: tratamiento con cualquier terapia contra el cáncer (para las terapias biológicas contra el cáncer, consulte los criterios a continuación) durante las 4 semanas anteriores o dentro de las 4 semividas de la terapia, lo que sea más largo.
• Recepción de cualquier terapia biológica dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis de GSK3052230
• Toxicidad no resuelta de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.03 (NCI CTCAE versión 4.03) Grado 2 o superior de terapia anticancerígena previa, excepto alopecia.
• Neoplasia maligna activa distinta del cáncer en estudio. Los sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles.
• Presencia de infección no controlada
• Cirugía mayor previa o trauma dentro de los 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza
• Cualquier medicamento prohibido como se describe en el protocolo
• Condiciones que probablemente aumenten el potencial de perforación abdominal o formación de fístulas, que incluyen pero no se limitan a:

Cánceres intestinales luminales o enfermedad abdominal voluminosa. Presencia o antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, úlcera péptica o absceso intraabdominal en los seis meses anteriores a la primera dosis de GSK3052230.

Otros factores de riesgo de perforación, como diverticulitis aguda, obstrucción o radiación abdominal o pélvica previa.

• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o compresión de la médula espinal imagen de resonancia magnética mejorada [IRM] o tomografía computarizada [TC]) antes del día 1, y (2) son asintomáticos y no toman corticosteroides, o reciben una dosis estable de corticosteroides durante al menos 4 semanas antes del día 1.
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los fármacos del estudio (GSK3052230, docetaxel, paclitaxel, carboplatino, pemetrexed, cisplatino) y/o sus excipientes que contraindiquen su participación.
• Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o una enfermedad relacionada con el SIDA.
• Trasplante previo de órgano o de células madre alogénicas
• Las siguientes anomalías cardíacas:

Intervalo QT corregido (QTc) >=480 milisegundos. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable) en las últimas 24 semanas Angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas. Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).

Morfología anormal de la válvula cardíaca (>= Grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de Grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio).

Antecedentes de arritmias conocidas (excepto arritmia sinusal y fibrilación auricular que estén controladas) en las últimas 24 semanas.

• Presencia o antecedentes de hemoptisis (>1/2 cucharadita de sangre roja) 2 semanas antes de la primera dosis de GSK3052230
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
• Hembras gestantes, lactantes o en periodo de lactancia activa.
• Sujetos franceses: el sujeto francés ha participado en cualquier estudio utilizando uno o más tratamientos de estudio de investigación durante los 30 días anteriores.