Undersøgelse til evaluering af GSK3052230 i kombination med paclitaxel og carboplatin, eller docetaxel eller som enkeltstof i forsøgspersoner med solide maligniteter og dereguleret fibroblastvækstfaktor (FGF) signalering

Inklusionskriterier

• Underskrevet skriftligt informeret samtykke
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose: Arm A og B-stadie IV tilbagevendende metastatisk pladecellet NSCLC med fibroblast vækstfaktor receptor 1 (FGFR1) genamplifikation ved central laboratorietest. Arm C- recidiverende efter lokal terapi eller uoperabel MPM med målbare læsioner.

For specifikke våben gælder følgende krav:

Arm A: Forsøgspersoner, der ikke har modtaget tidligere behandling for trin IIIB eller trin IV eller tilbagevendende metastatisk sygdom. Bemærk, for at undgå enhver unødig forsinkelse af påbegyndelse af systemisk kemoterapi for disse forsøgspersoner med nyligt diagnosticeret metastatisk sygdom, er det tilladt at påbegynde den første cyklus af kemoterapi, mens berettigelsen til undersøgelsen stadig er under afklaring, så længe den første dosis af GSK3052230 gives senest cyklus 2 dag 1 af kemoterapi. Derudover er forsøgspersoner med sygdom i trin IIIB eller trin IV og recidiv efter tidligere NSCLC, der er blevet behandlet med kirurgi og adjuverende kemoterapi eller et radiokemoterapiregime med helbredende hensigt, kvalificerede, forudsat at der er gået 6 måneder, siden denne behandling sluttede.

Arm B: Forsøgspersoner, der har dokumenteret tumorprogression (baseret på radiologisk billeddannelse) eller intolerabilitet efter at have modtaget mindst én tidligere linje af platinholdig kombinationskemoterapi til trin IIIB eller trin IV eller tilbagevendende metastatisk sygdom. Bemærk: Tidligere behandling bør ikke omfatte docetaxel, men kan have inkluderet paclitaxel.

Arm C: Forsøgspersoner, der ikke har modtaget tidligere systemisk behandling for MPM.

- Tilgængelighed af arkivtumorvæv, der kræves til vurdering af dereguleret FGF-pathway-signalering, men ikke begrænset til, FGFR1-amplifikation eller FGF2- eller FGFR1-ekspression. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, er en frisk biopsi påkrævet. I arm A og B vil forsøgspersoner blive prospektivt screenet for FGFR1-genamplifikation ved hjælp af en fluorescens in situ hybridisering (FISH) assay kun til dosisudvidelsen og MTD/MFD-kohorterne. For at blive inkluderet i denne undersøgelse, baseret på den centrale laboratorietestning, skal FGFR1-genamplifikation opfylde et af følgende kriterier: et forhold mellem FGFR1/CEN 8 på >=2; eller gennemsnitligt antal FGFR1-signaler pr. tumorkerne på >=6; eller procentdelen af ​​tumorkerner indeholdende >=5 FGFR1-signaler er >=50%.

I arm C vil FGF2-ekspression af IHC blive evalueret retrospektivt i vævsprøver af et centralt laboratorium og er ikke et krav for adgang til undersøgelsen.

• Målbar sygdom pr. RECIST version 1.1 (arm A og B) og modificeret RECIST for arm C.
• Mand eller kvinde >=18 år.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og acceptere at bruge effektiv prævention, fra 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, gennem hele undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi eller 4 uger efter den sidste dosis af GSK3052230, alt efter hvad der er senest. .
• Mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention i mindst 2 uger før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi for at tillade for at fjerne enhver ændret sædcelle.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 for arm A og C emner og 0-2 for arm B.
• Franskfag: I Frankrig vil et emne kun være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis det enten er tilknyttet eller en begunstiget af en socialsikringskategori
• Skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende basislinjeværdier: Absolut neutrofiltal >=1,5 x 10^9/liter, hæmoglobin >=9 gram (g)/deciliter (dL), blodplader >=100 x 10^9/L , Partiel tromboplastintid (PTT) <=1,25 x øvre normalgrænse (ULN), Albumin >=2,5 g/dL, Serum total bilirubin <=1,25 gange ULN (for arm B: <=ULN ), Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <=2,5 gange ULN (for arm B: <=1,5 gange ULN), serumkreatinin <=1,5 x ULN, eller målt eller beregnet kreatininclearance >=45 ml/min (arm A eller B), >=65 ml/min (arm C), venstre ventrikulær ejektionsfraktion >=50 % ved ECHO.

Eksklusionskriterier

• For arme A og C: Behandling med enhver FGFR-hæmmer. For arm B: Behandling med en hvilken som helst anti-cancer-terapi (for biologiske anti-cancer-terapier se kriterierne nedenfor) i løbet af de foregående 4 uger eller inden for 4 halveringstider af behandlingen, alt efter hvad der er længst.
• Modtagelse af enhver biologisk behandling inden for 6 uger efter den første dosis af GSK3052230
• Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03 (NCI CTCAE version 4.03) Grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancerbehandling, undtagen alopeci.
• Aktiv malignitet ud over den undersøgte kræftsygdom. Forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanomatøst hudcarcinom eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede.
• Tilstedeværelse af ukontrolleret infektion
• Forud for større operation eller traume inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår, brud eller sår
• Enhver forbudt medicin som beskrevet i protokollen
• Tilstande, der sandsynligvis vil øge potentialet for abdominal perforation eller fisteldannelse, herunder men ikke begrænset til:

Luminal tarmkræft eller omfangsrig abdominal sygdom. Tilstedeværelse eller anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation, mavesår eller intraabdominal absces inden for de seks måneder forud for den første dosis af GSK3052230.

Andre risikofaktorer for perforering, såsom akut diverticulitis, obstruktion eller tidligere abdominal eller bækkenstråling.

• Symptomatiske leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression Bemærk: Personer, der tidligere er behandlet for disse tilstande, er kvalificerede, hvis de opfylder begge nedenstående kriterier: (1) har haft stabil CNS-sygdom i mindst 4 uger efter lokal terapi vurderet ved billeddiagnostik (kontrast forstærket magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]) før dag 1, og (2) er asymptomatiske og ikke-kortikosteroider eller er på stabil dosis af kortikosteroider i mindst 4 uger før dag 1.
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidler (GSK3052230, docetaxel, paclitaxel, carboplatin, pemetrexed, cisplatin) og eller deres hjælpestoffer, der kontraindikerer deres deltagelse.
• Kendt human immundefekt virus-positiv serologi, erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) eller en AIDS-relateret sygdom.
• Tidligere organ- eller allogen stamcelletransplantation
• Følgende hjerteabnormiteter:

Korrigeret QT (QTc) interval >=480 millisekund. Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina) inden for de seneste 24 uger Koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger. Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem.

Unormal hjerteklapmorfologi (>= grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen).

Anamnese med kendte arytmier (undtagen sinusarytmi og atrieflimren, der er kontrolleret) inden for de seneste 24 uger.

• Tilstedeværelse eller anamnese med hæmotyse (>1/2 teskefuld rødt blod) 2 uger før den første dosis af GSK3052230
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
• Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller på anden måde stabil kronisk leversygdom pr. investigators vurdering).
• Drægtige, ammende eller aktivt ammende kvinder.
• Franske forsøgspersoner: Den franske forsøgsperson har deltaget i en hvilken som helst undersøgelse med en eller flere undersøgelsesbehandlinger i løbet af de foregående 30 dage.