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评估阿西替尼与 MK-3475 联合治疗先前未治疗的晚期肾细胞癌成年患者的安全性、药物相互作用和肿瘤标志物的剂量探索研究

2021年7月26日 更新者：Pfizer

一项 1B 期、开放标签、剂量探索研究，以评估 axitinib (AG-013736) 联合 PEMBROLIZUMAB (MK-3475) 在晚期肾细胞癌患者中的安全性、药代动力学和药效学

尽管晚期 RCC 患者的预后有了实质性改善，但持久和完全的反应并不常见。 大多数患者最终会产生耐药性并表现出疾病进展。 与单独使用阿西替尼相比，已显示单药疗效的 PD-1 抑制剂与阿西替尼联合使用可能会提供额外的临床益处。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

52

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、美国、20007
        • Georgetown University Medical Center
    • Florida
      • Tampa、Florida、美国、33612
        • H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • Massachusetts General hospital
      • Boston、Massachusetts、美国、02115
        • Brigham & Women's Hospital
    • Michigan
      • Detroit、Michigan、美国、48201
        • Karmanos Cancer Institute
    • New York
      • Buffalo、New York、美国、14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York、New York、美国、10016
        • NYU Langone Medical Center
      • New York、New York、美国、10016
        • NYU Langone
      • New York、New York、美国、10016
        • Attn. Alicia Sammarco, RPh, NYU Investigational Pharmacy
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43221
        • Martha Morehouse Medical Plaza
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • Investigational Drug Services
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • James Cancer Hospital
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • The Ohio State University Brain and Spine Hospital
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111
        • Fox Chase Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37232
        • Henry-Joyce Cancer Clinic
      • Nashville、Tennessee、美国、37232
        • Vanderbilt Oncology Pharmacy
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国、75246
        • Texas Oncology - Baylor Charles A. Sammons Cancer Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 经组织学或细胞学证实的晚期 RCC，主要为透明细胞亚型，原发肿瘤已切除
  • 实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版定义的至少一个可测量病变。
  • Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 0 或 1
  • 控制高血压

排除标准：

  • 既往接受过晚期 RCC 的全身治疗
  • 如果在最后一次治疗期间或之后 12 个月内发生疾病进展或复发，则之前接受过辅助或新辅助治疗
  • 之前使用任何专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的药物进行过治疗
  • 活动性癫痫症或脑转移、脊髓压迫或癌性脑膜炎的证据
  • 在随机分组日期前 2 年内诊断出任何非 RCC 恶性肿瘤，但充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或乳腺癌或宫颈原位癌或无治疗计划的低级别前列腺癌除外干涉
  • 在过去 12 个月内：心肌梗塞、不受控制的心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作
  • 过去 6 个月内：深静脉血栓形成或肺栓塞

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：剂量探索阶段和剂量扩展阶段
测试每三周静脉输注 2 mg/kg 的 MK-3475 的最大耐受剂量与批准的阿昔替尼剂量的组合
药品：阿昔替尼
阿西替尼起始剂量为 5 mg 和 3 mg BID。
药品：MK-3475
MK-3475 有两个剂量水平：每三周 2 mg/kg 以找到最大耐受剂量并在剂量扩展阶段继续治疗。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数：剂量寻找阶段
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 2 周期第 21 天（最多 42 天）
DLT 被定义为在前两个治疗周期中发生的任何以下不良事件 (AE)，可归因于一种或两种研究药物：1) 4 级中性粒细胞减少，2) 发热性中性粒细胞减少持续超过 (>) 1 小时, 3) 大于或等于 (>=) 3 级的中性粒细胞减少伴感染，4) 大于或等于 3 级的血小板减少伴出血，4) 4 级血小板减少，5) 任何大于或等于 3 级的非血液学：非实验室毒性，尽管最大支持疗法或高血压，6) >=3 级非血液学毒性导致住院或医疗干预 7) 在 DLT 观察期间无法完成至少 75% (%) 的阿昔替尼给药或 2 次派姆单抗输注由于治疗相关的毒性，停药期（最多 42 天）。 根据 NCI（美国国家癌症研究所）不良事件通用术语标准（CTCAE）4.03 版对 AE 的严重程度进行分级。
第 1 周期第 1 天到第 2 周期第 21 天（最多 42 天）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
发生治疗紧急不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 28 天的基线（大约 1552 天）
AE 是接受研究药物的参与者的任何不良医学事件，而不考虑因果关系的可能性。 SAE 是导致以下任何结果或被视为重要且危及参与者或需要治疗以防止因任何其他原因导致其他 AE 结果的 AE：死亡；初次或长期住院治疗；危及生命的经历（立即死亡的风险）；持续或严重的残疾/无能力；先天性异常。 治疗中出现的 AE 是发生在研究药物的第一次剂量和最后一次剂量后最多 28 天之间的事件，这些事件在治疗前不存在或相对于治疗前状态恶化。
最后一次研究药物给药后 28 天的基线（大约 1552 天）
发生治疗相关不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 28 天的基线（大约 1552 天）
AE 是接受研究药物的参与者的任何不良医学事件。 SAE 是导致以下任何结果或被视为重要且危及参与者或需要治疗以防止因任何其他原因导致其他 AE 结果的 AE：死亡；初次或长期住院治疗；危及生命的经历（立即死亡的风险）；持续或严重的残疾/无能力；先天性异常。 治疗中出现的 AE 是发生在研究药物的第一次剂量和最后一次剂量后最多 28 天之间的事件，这些事件在治疗前不存在或相对于治疗前状态恶化。 与研究药物的相关性由研究者评估。
最后一次研究药物给药后 28 天的基线（大约 1552 天）
根据 NCI CTCAE 4.03 版的 3 级或更高严重程度的不良事件 (AE) 参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 28 天的基线（大约 1552 天）
AE 是接受研究药物的参与者的任何不良医学事件，而不考虑因果关系的可能性。 SAE 是导致以下任何结果或被视为重要且危及参与者或需要治疗以防止因任何其他原因导致其他 AE 结果的 AE：死亡；初次或长期住院治疗；危及生命的经历（立即死亡的风险）；持续或严重的残疾/无能力；先天性异常。 AE 根据不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 4.03 版进行分级，并使用监管活动医学词典 (MedDRA) 编码为 3 级：严重，4 级：危及生命，5 级：与 AE 相关的死亡。根据观察到的最高等级对参与者进行一次计数。
最后一次研究药物给药后 28 天的基线（大约 1552 天）
基于 NCI CTCAE 版本 4.03 的 3 级或更高严重程度的实验室测试异常的参与者人数：生物化学和血液学
大体时间：基线最多 1083 天
实验室参数包括血液学和生物化学参数。 生化参数包括谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素（总计）、肌酐、高钙血症、高血糖、高钾血症、高镁血症、高钠血症、低白蛋白血症、低钙血症、低血糖、低钾血症、低镁血症、低钠血症、低磷血症。 血液学参数包括贫血、血红蛋白增加、淋巴细胞计数增加、淋巴细胞减少、中性粒细胞（绝对值）、血小板和白细胞。 测试异常由 NCI CTCAE 4.03 版分级为 1 级 = 轻度； 2 级 = 中度； 3 级 = 严重，4 级 = 危及生命或致残。 此结果测量中仅报告至少有 1 名异常参与者的类别。
基线最多 1083 天
实验室检查异常的参与者人数：尿液分析
大体时间：基线最多 1083 天
尿分析参数包括尿蛋白、尿血/血红蛋白和尿糖。 测试异常定义为偏离正常范围。 24小时尿蛋白检查的正常范围：每天少于150毫克蛋白质，尿糖：0至0.8毫摩尔/升（毫摩尔每升），尿蛋白：0至20毫克/分升（毫克每分升）。 尿血/血红蛋白异常定义为参与者尿液中存在或不存在血液/血红蛋白。
基线最多 1083 天
生命体征与基线相比具有临床显着变化的参与者人数
大体时间：基线最多 1083 天
生命体征包括血压、脉率和体重。 根据研究者的判断，相对于基线值的变化被认为具有临床意义。
基线最多 1083 天
东部肿瘤合作组 [ECOG] 表现状态评分的参与者人数
大体时间：基线至第 43 个周期（至多 1083 天）
ECOG 表现状态用于评估疾病如何影响参与者的日常生活能力。 它的测量范围从 0 到 4，其中 0 = 完全活跃（能够不受限制地进行所有疾病前活动）； 1 = 体力活动受限但可以走动（能够进行轻度/久坐的工作）； 2=可以走动并能够自理，但不能进行任何工作活动（清醒时间的 50% 以上）； 3=自我照顾能力有限，只能躺在床上或椅子上（醒着时间的 50% 以上）； 4=完全残疾，不能自理，完全只能躺在床上或椅子上。 更高的分数表示=参与者的更多功能障碍。
基线至第 43 个周期（至多 1083 天）
客观反应率
大体时间：基线至疾病进展或因任何原因死亡，最多 1083 天
客观缓解率定义为确认完全缓解 (CR) 或确认部分缓解 (PR) 的参与者百分比，根据实体瘤缓解评估标准 (RECIST) 1.1 版进行评估。 确认的反应是那些在最初的反应记录后持续重复成像至少 4 周的反应。 CR 定义为所有靶病灶消失且任何病理性淋巴结的短轴缩小至<10 mm。 PR 定义为目标病灶的最长尺寸总和减少 30% 或更多，以最长尺寸的基线总和为参考。
基线至疾病进展或因任何原因死亡，最多 1083 天
反应持续时间 (DR)
大体时间：基线至疾病进展或因任何原因死亡，最多 1083 天
DR：首次记录客观肿瘤反应 (OR) 的日期至首次记录 PD/因任何原因死亡的日期，以先发生者为准。根据 RECIST 1.1 的 PD：>= 最长维度之和 (LD) 增加 20%目标病变，参考自治疗开始以来记录的最小 LD 总和/出现 1 个或多个新病变/增加至少 5 毫米，相对增加 20%。DR 仅针对已确认 OR 的参与者计算。缺乏肿瘤评估的参与者除非死亡发生在 18 周之前，否则第一次研究药物给药日期后的反应在第一次给药日期被删失。在分析时存活且无进展/在 >= 2 次连续错过肿瘤评估后有 PD/死亡记录/在记录 PD/死亡之前接受研究药物以外的抗肿瘤治疗的参与者。
基线至疾病进展或因任何原因死亡，最多 1083 天
响应时间 (TTR)
大体时间：基线至疾病进展或因任何原因死亡，最多 1083 天
TTR 被定义为从第一次研究治疗剂量到第一次记录随后确认的客观肿瘤反应（CR 或 PR）的时间。
基线至疾病进展或因任何原因死亡，最多 1083 天
无进展生存期 (PFS)
大体时间：基线至疾病进展或因任何原因死亡，最多 1083 天
PFS：从第一次服用研究药物的日期到第一次记录 PD 或由于任何原因在研究中死亡的日期的时间。 PD 根据 RECIST v1.1 定义为目标病灶最长尺寸总和至少增加 20%，参考自治疗开始以来记录的最长尺寸总和的最小值，或出现 1 个或多个新病灶或增加至少 5 个mm此外相对增加20%。 除非死亡发生在 18 周之前，否则在首次研究药物给药日期后缺乏对肿瘤反应评估的参与者在首次给药日期截尾事件时间。 如果参与者至少进行了 1 次研究评估，则 PFS 数据在最后一次可评估的肿瘤疾病评估日期截尾，记录在分析时存活且无进展或有 PD 记录或在 > 后死亡的参与者没有 PD = 2 次连续错过肿瘤评估或在记录的 PD 或死亡之前接受了研究药物以外的抗肿瘤治疗。
基线至疾病进展或因任何原因死亡，最多 1083 天
总生存期（OS）
大体时间：基线至疾病进展或因任何原因死亡，最多 1552 天
OS 被定义为从研究药物的第一次剂量到由于任何原因死亡的日期的时间。 对于在分析时仍然活着的参与者，操作系统时间在已知参与者还活着的最后一天被审查。
基线至疾病进展或因任何原因死亡，最多 1552 天
Axitinib 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：剂量寻找阶段：给药前，给药后第 7 天（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时 (hrs)；剂量扩展阶段：给药前、给药后第 7 天（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时
剂量寻找阶段：给药前，给药后第 7 天（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时 (hrs)；剂量扩展阶段：给药前、给药后第 7 天（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时
阿西替尼达到最大观察血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：剂量寻找阶段：给药前，导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天），第 7 周期第 1 天；剂量扩展阶段：给药前、导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天
剂量寻找阶段：给药前，导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天），第 7 周期第 1 天；剂量扩展阶段：给药前、导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天
阿西替尼从零时间到最后可量化浓度 (AUC 0-12) 的曲线下面积
大体时间：剂量寻找阶段：给药前，导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8、12 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天；剂量扩展阶段：给药前、导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8、12 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天
剂量寻找阶段：给药前，导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8、12 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天；剂量扩展阶段：给药前、导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8、12 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天
Axitinib 的表观口服清除率 (CL/F)
大体时间：剂量寻找阶段：给药前，导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天），第 7 周期第 1 天；剂量扩展阶段：给药前、导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天
药物清除率是药物物质从血液中清除的速率（药物通过正常生物过程代谢或消除的速率）的定量测​​量。
剂量寻找阶段：给药前，导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天），第 7 周期第 1 天；剂量扩展阶段：给药前、导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天
Axitinib 的表观分布容积 (Vz/F)
大体时间：剂量寻找阶段：给药前，导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天），第 7 周期第 1 天；剂量扩展阶段：给药前、导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天
分布容积定义为药物总量需要均匀分布以产生所需药物血浆浓度的理论容积。 口服剂量后的表观分布容积 (Vz/F) 受吸收分数的影响。
剂量寻找阶段：给药前，导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天），第 7 周期第 1 天；剂量扩展阶段：给药前、导入第 7 天给药后 1、2、3、4、6、8 小时（第 1 周期第 1 天前 7 天）、第 7 周期第 1 天
Pembrolizumab (MK-3475) 抗药抗体 (ADA) 阳性的参与者人数
大体时间：第 1 周期的第 1 天到第 56 周期的第 21 天（最多 1176 天）
第 1 周期的第 1 天到第 56 周期的第 21 天（最多 1176 天）
具有程序性死亡配体 1 (PD-L1) 肿瘤比例评分的参与者人数
大体时间：基线至第 43 个周期（至多 1083 天）
PD-L1-肿瘤比例评分定义为在任何强度下显示部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比。 报告了得分为正或负的参与者。 PD-L1阴性：如果肿瘤比例评分小于1%； PD-L1阳性：如果肿瘤比例评分大于或等于1%。
基线至第 43 个周期（至多 1083 天）
具有血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 肿瘤比例评分的参与者人数
大体时间：基线至第 64 个周期（至多 1344 天）
血管内皮生长因子 (VEGF) 通过 VEGF 受体诱导血管生成，直接通过受体 VEGFR-1 和 VEGFR-2 发出信号，从而促进癌症进展。 评估了阿西替尼治疗后与 VEGFR 信号转导通路相关的生物标志物的变化。 使用来自外周血浆、骨髓抽吸物、骨髓（核心）活组织检查和骨髓凝块的样品进行血浆VEGF浓度评估。 VEGFR、axitinib 和雷帕霉素抑制剂依维莫司的机制靶点分别用于晚期透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的后续治疗线。
基线至第 64 个周期（至多 1344 天）
血清中血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 的浓度
大体时间：基线、第 2 周期第 1 天给药前、治疗结束后或停药，以先到者为准（最多 1344 天）
血管内皮生长因子 (VEGF) 通过 VEGF 受体诱导血管生成，直接通过受体 VEGFR-1 和 VEGFR-2 发出信号，从而促进癌症进展。 评估了阿西替尼治疗后与 VEGFR 信号转导通路相关的生物标志物的变化。 通过原位蛋白质印迹分析评估单核 (MNC) 细胞 VEGF 受体表达和磷酸化。 使用来自外周血浆、骨髓抽吸物、骨髓（核心）活组织检查和骨髓凝块的样品进行 VEGFR-1 和 VEGFR-2 评估。 VEGFR、axitinib 和雷帕霉素抑制剂依维莫司的机制靶点分别用于晚期透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的后续治疗线。
基线、第 2 周期第 1 天给药前、治疗结束后或停药，以先到者为准（最多 1344 天）
血清中血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2) 的浓度
大体时间：基线、第 2 周期第 1 天给药前、治疗结束后或停药，以先到者为准（最多 1344 天）
血管内皮生长因子 (VEGF) 通过 VEGF 受体诱导血管生成，直接通过受体 VEGFR-1 和 VEGFR-2 发出信号，从而促进癌症进展。 评估了阿西替尼治疗后与 VEGFR 信号转导通路相关的生物标志物的变化。 通过原位蛋白质印迹分析评估单核 (MNC) 细胞 VEGF 受体表达和磷酸化。 使用来自外周血浆、骨髓抽吸物、骨髓（核心）活组织检查和骨髓凝块的样品进行 VEGFR-1 和 VEGFR-2 评估。 VEGFR、axitinib 和雷帕霉素抑制剂依维莫司的机制靶点分别用于晚期透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的后续治疗线。
基线、第 2 周期第 1 天给药前、治疗结束后或停药，以先到者为准（最多 1344 天）
血清中白细胞介素 8 (IL-8) 的浓度
大体时间：基线、第 2 周期第 1 天给药前、治疗结束后或停药，以先到者为准（最多 1344 天）
基线、第 2 周期第 1 天给药前、治疗结束后或停药，以先到者为准（最多 1344 天）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Pfizer

合作者

Merck Sharp & Dohme LLC

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年9月16日

初级完成 (实际的)

2017年3月31日

研究完成 (实际的)

2019年7月3日

研究注册日期

首次提交

2014年5月6日

首先提交符合 QC 标准的

2014年5月6日

首次发布 (估计)

2014年5月8日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年7月28日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年7月26日

最后验证

2021年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • A4061079
  • KN-035 (其他标识符：Merck)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

辉瑞将提供对个人去识别参与者数据和相关研究文件（例如 协议、统计分析计划 (SAP)、临床研究报告 (CSR)）根据合格研究人员的要求，并遵守某些标准、条件和例外情况。 有关辉瑞数据共享标准和请求访问流程的更多详细信息，请访问：https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests。

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