大剂量全身性甲氨蝶呤治疗乳腺癌和软脑膜转移患者的前瞻性评估

纳入标准：

• 年龄 >18 岁的成年人（男性和女性）
• 东部合作组 (ECOG) 绩效量表 0-1（见附录 I）
• 经组织学或细胞学证实的以下亚型浸润性乳腺癌：
• 三重阴性（ER 阴性、PR 阴性和 HER2 阴性疾病）。 三阴性患者将根据 ASCO-CAP 指南（美国临床肿瘤学会-美国病理学家学院）进行定义。
• HER2 阳性：HER2 阳性患者将根据 ASCO-CAP 指南进行定义。
• 激素难治：根据上述 ASCO-CAP 指南，患有 ER/PR 阳性疾病的患者如果在两线激素治疗（在辅助或转移环境中给药）后出现疾病进展，或者被视为临床激素抵抗服用，则可以考虑考虑疾病的进展速度或进展前一线激素治疗的短时间间隔。 临床激素抵抗患者也必须事先与研究者、共同研究者或指定人员讨论以获得批准。

注：ASCO-CAP 指南指出，如果在存在内部（正常上皮元素）和外部控制的预期反应性的情况下，样本中至少有 1% 的阳性肿瘤细胞核存在，则 ER 和 PR 检测被视为阳性。 HER2 阳性定义为 HER2 IHC 3+、ISH ≥ 2.0 或平均 HER2 拷贝数 ≥ 6.0 信号。

注意：受体状态发生变化的患者（例如 PR 阴性到阳性）可能被分层为三阴性或激素阳性，与最近的受体测试相反，为了研究的目的，根据临床过程由研究主席、研究联合主席或指定人员酌情决定提前批准。

• 通过硬脑膜穿刺和/或神经影像学对软脑膜转移进行细胞学或明确的影像学确认，伴有或不伴有已知的脑转移
• 适当的器官功能如下：
• 估计肌酐清除率 >70 cc/min（通过 Cockcroft-Gault 公式计算）
• 白细胞计数 >3000 个细胞/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >1500 个细胞/mcL
• 血小板计数 >100,000 个细胞/mcL
• 血细胞比容 >30%
• 血清胆红素
• 丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶
• 碱性磷酸酶
• 能够提供确认同意

排除标准：

• 先前对甲氨蝶呤过敏或不良反应
• 纽约心脏协会心力衰竭等级 >3（见附录 II）
• 活动性尿崩症
• 活动性粘膜炎
• 最近 2 周内接受过化疗或立体定向放疗
• 最近两周内进行过部分脑放疗（即小于或等于总脑容量的 40%）
• 最近 6 个月内全脑放疗或最近 6 个月内部分脑放疗超过总脑容量的 40%
• 在 1 年内接受过任何含甲氨蝶呤的全身治疗方案（不包括鞘内注射甲氨蝶呤）
• 同步或计划的全身化疗、放疗、新的激素或抗 HER2 定向治疗针对乳腺癌的治疗（现有的抗 HER2 治疗可以按照国家共识指南最近的建议继续进行）
• 不受控制或进行性全身性疾病或研究者认为使 HD-MTX 成为患者不希望的治疗选择或会危及依从性的其他并发状况
• 核磁共振禁忌证
• 在甲氨蝶呤开始后一周内使用过水杨酸盐、非甾体类抗炎药或磺胺类药物
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 有大量内脏积液（包括腹水、心包积液、胸腔积液或其他）的患者可能会因为第三间隙积聚而出现甲氨蝶呤清除延迟，这可能导致甲氨蝶呤毒性和无法耐受拟议的研究治疗。 虽然这些并非绝对排除，但应联系研究者或合作研究者讨论可能的入组。 患有严重腹水的患者被定义为欧洲肝脏研究协会 > 2 级，或无症状的胸腔积液估计大小 > 200 毫升，或有任何大小的有症状的胸腔积液将被排除在外。

注意：进入研究需要对胸部/腹部/骨盆进行系统分期。 请参阅第 8.1.9 节。 将根据这项研究评估体液。