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Avaliação prospectiva de altas doses de metotrexato sistêmico em pacientes com câncer de mama e metástase leptomeníngea

28 de maio de 2026 atualizado por: Wake Forest University Health Sciences

Incisão Tradicional e Drenagem de Abscesso Cutâneo Vs. Incisão minimamente invasiva e drenagem com alça de vaso: uma trilha controlada randomizada

O manejo da doença leptomeníngea (LMD) em pacientes com câncer de mama metastático é uma área de necessidade clínica não atendida. Metotrexato de alta dose (HD-MTX) é conhecido por ter atividade contra o câncer de mama e, em contraste com outros quimioterápicos sistêmicos, penetra na barreira hematoencefálica, tem como alvo áreas de baixo fluxo de líquido cefalorraquidiano, pode penetrar na doença leptomeníngea volumosa e fornecer tratamento para carga de doenças sistêmicas. Embora dois estudos retrospectivos tenham sugerido atividade de HD-MTX em LMD em pacientes com câncer de mama, não há dados prospectivos disponíveis para informar sua inclusão em regimes de tratamento. Assim, embora o HD-MTX esteja incluído nas Diretrizes da NCCN para LMD e seja usado em graus variados em centros de câncer em todo o país, isso é mais representativo da falta de terapias disponíveis para LMD em oposição a fortes dados baseados em evidências. Este estudo prospectivo de fase II avaliará HD-MTX intravenoso sistêmico em pacientes com câncer de mama com metástase leptomeníngea com ou sem metástase do parênquima cerebral.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

FUNDO:

O manejo do LMD em pacientes com câncer de mama metastático é uma área de necessidade clínica não atendida. O aumento da sobrevida na era das terapias hormonais e direcionadas ao HER2 aumentou ainda mais a necessidade de terapias mais eficazes contra as complicações tardias da doença metastática. O prognóstico é sombrio com sobrevidas médias variando de 6-8 semanas em pacientes não tratados e com pouca melhora demonstrada nos últimos 20 anos.

Recentemente, houve um interesse renovado nas opções quimioterapêuticas sistêmicas nesses pacientes. A incorporação de terapias sistêmicas em algoritmos de tratamento padrão tem sido limitada, pois muitos agentes não demonstraram penetrar adequadamente na barreira hematoencefálica. Metotrexato de alta dose (HD-MTX), no entanto, é o único que penetra na barreira hematoencefálica. De fato, as evidências sugerem que ele pode atingir áreas de baixo fluxo de líquido cefalorraquidiano (LCR), penetrar na doença em massa e fornecer tratamento para a carga de doenças sistêmicas. O metotrexato é um medicamento conhecido por ter atividade contra o câncer de mama e tem sido usado em combinação com ciclofosfamida e 5-fluorouracil como parte de um regime de tratamento adjuvante padrão.

Atualmente, HD-MTX está incluído nas Diretrizes da NCCN para LMD e é usado intermitentemente na Johns Hopkins e centros de câncer em todo o país para LMD em câncer de mama. Essas recomendações, no entanto, são mais representativas da falta de terapias disponíveis para LMD, em oposição a fortes dados baseados em evidências. Apenas dois estudos retrospectivos sugeriram que HD-MTX pode ser uma opção eficaz para o tratamento de metástases no sistema nervoso central (SNC), ambos com limitações metodológicas substanciais.

OBJETIVO DO ESTUDO Este estudo prospectivo de fase II avaliará o metotrexato intravenoso sistêmico em altas doses (HD-MTX) em pacientes com câncer de mama com metástase leptomeníngea (LMD). O objetivo principal é determinar se o tratamento com HD-MTX intravenoso sistêmico resultará em uma sobrevida global (OS) superior a 12 semanas entre pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo, HER2-positivo e refratário a hormônio com LMD com e sem parênquima cerebral envolvimento.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

16

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
        • Recrutamento
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
        • Contato:
    • Missouri
      • St Louis, Missouri, Estados Unidos, 63130
        • Ativo, não recrutando
        • Siteman Cancer Center- Washington University School of Medicine in St. Louis
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27157
        • Recrutamento
        • Comprehensive Cancer Center at Wake Forest University (CCCWFU)
        • Contato:

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Adultos (masculino e feminino) com idade > 18 anos
  • Escala de Desempenho do Eastern Cooperative Group (ECOG) 0-1 (consulte o Apêndice I)
  • Câncer de mama invasivo confirmado histológica ou citologicamente do seguinte subtipo:
  • TRIPLO NEGATIVO (doença ER-negativa, PR-negativa e HER2-negativa). Os pacientes triplo-negativos serão definidos de acordo com as Diretrizes ASCO-CAP (American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists).
  • HER2-POSITIVO: Os pacientes HER2-positivos serão definidos de acordo com as Diretrizes ASCO-CAP.
  • REFRATÁRIOS A HORMONAS: Pacientes com doença positiva para ER/PR de acordo com as diretrizes ASCO-CAP acima podem ser considerados se tiverem progressão da doença após duas linhas de terapia hormonal (administrada no cenário adjuvante ou metastático) ou forem considerados clinicamente resistentes a hormônios tomando em consideração a taxa de progressão da doença ou um curto intervalo de tempo na terapia hormonal de primeira linha antes da progressão. Pacientes clinicamente resistentes a hormônios DEVEM também ser discutidos com antecedência com o investigador, co-investigador ou pessoa designada para aprovação.

NOTA: As diretrizes da ASCO-CAP afirmam que os ensaios ER e PR são considerados positivos se houver pelo menos 1% de núcleos tumorais positivos na amostra no teste na presença de reatividade esperada de controles internos (elementos epiteliais normais) e externos. HER2-positivo é definido como sinais HER2 IHC 3+, ISH ≥ 2,0 ou número médio de cópias HER2 ≥ 6,0.

NOTA: Um paciente que apresenta uma alteração no status do receptor (por exemplo, PR negativo a positivo) pode ser estratificado como triplo negativo ou hormônio positivo, ao contrário do teste de receptor mais recente, para os fins do estudo, com base no curso clínico a critério do presidente do estudo, copresidente do estudo ou pessoa designada previamente para aprovação.

  • Confirmação citológica ou radiográfica inequívoca de metástase leptomeníngea por punção dural e/ou neuroimagem com ou sem metástase cerebral conhecida
  • Função adequada do órgão como segue:
  • Depuração de creatinina estimada >70 cc/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Contagem de glóbulos brancos > 3.000 células/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos >1500 células/mcL
  • Contagem de plaquetas >100.000 células/mcL
  • Hematócrito >30%
  • bilirrubina sérica
  • Alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase
  • Fosfatase alcalina
  • Capaz de fornecer consentimento confirmado

Critério de exclusão:

  • Alergia prévia ou reação adversa ao metotrexato
  • Classe de Insuficiência Cardíaca da New York Heart Association >3 (consulte o Apêndice II)
  • Diabetes insípido ativo
  • mucosite ativa
  • Quimioterapia ou radioterapia estereotáxica nas últimas 2 semanas
  • Radioterapia cerebral parcial (ou seja, menor ou igual a 40% do volume total do cérebro) nas últimas duas semanas
  • Radioterapia cerebral total nos últimos 6 meses ou radioterapia cerebral parcial superior a 40% do volume total do cérebro nos últimos 6 meses
  • Tratamento prévio com qualquer regime sistêmico contendo metotrexato dentro de 1 ano (excluindo metotrexato intratecal)
  • Quimioterapia sistêmica concomitante ou planejada, radioterapia, nova terapia hormonal ou anti-HER2 direcionada ao tratamento do câncer de mama (a terapia anti-HER2 existente pode ser continuada conforme recentemente recomendado nas Diretrizes do Consenso Nacional
  • Doença sistêmica progressiva ou descontrolada ou outra condição concomitante que, na opinião do investigador, torna a HD-MTX uma opção de tratamento indesejável para o paciente ou que prejudicaria a adesão
  • Contra-indicação para ressonância magnética
  • Uso de salicilatos, anti-inflamatórios não esteróides ou sulfonamidas dentro de uma semana após o início do metotrexato
  • Mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando.
  • Pacientes com coleções significativas de fluidos viscerais, incluindo ascite, derrames pericárdicos, derrames pleurais ou outros, podem apresentar depuração retardada do metotrexato devido ao acúmulo no terceiro espaço, o que pode resultar em toxicidade do metotrexato e incapacidade de tolerar o tratamento do estudo proposto. Embora essas não sejam exclusões absolutas, os investigadores ou co-investigadores devem ser contatados para discutir uma possível inscrição. Serão excluídos pacientes com ascite significativa definida como European Association for the Study of the Liver > grau 2, ou com derrame pleural assintomático com tamanho estimado >200 mL, ou com derrame pleural sintomático de qualquer tamanho.

NOTA: O estadiamento sistêmico do tórax/abdômen/pelve é necessário para a entrada no estudo. Consulte as Seções 8.1.9. O fluido corporal será avaliado com base neste estudo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Metotrexato de alta dose (8 gm/m2; HD-MTX)
Os pacientes inscritos serão submetidos a tratamento com HD-MTX (8 g/m2) de acordo com a prática padrão atual a cada 2 semanas até a progressão da doença ou morte por qualquer causa. O tratamento será realizado de acordo com a prática clínica padrão. A imagiologia de vigilância com ou sem avaliação citológica será realizada de acordo com a prática clínica padrão a cada 2 ciclos (~28 dias). O tratamento continuará até que haja evidência inequívoca de SNC clínico ou radiográfico ou progressão da doença sistêmica, morte por qualquer causa ou intolerância.
Medicamento: Metotrexato de alta dose (8 gm/m2; HD-MTX)
Os pacientes inscritos serão submetidos a tratamento com HD-MTX (8 g/m2) de acordo com a prática padrão atual a cada 2 semanas até a progressão da doença ou morte por qualquer causa. O tratamento será realizado de acordo com a prática clínica padrão. A imagiologia de vigilância com ou sem avaliação citológica será realizada de acordo com a prática clínica padrão a cada 2 ciclos (~28 dias). O tratamento continuará até que haja evidência inequívoca de SNC clínico ou radiográfico ou progressão da doença sistêmica, morte por qualquer causa ou intolerância.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevivência geral (em 12 semanas)
Prazo: 12 semanas
O endpoint primário é a sobrevivência em 12 semanas a partir da primeira data de tratamento. Para a análise primária, isso será dicotomizado de acordo com se o paciente atinge uma SG superior a 12 semanas (ou seja, taxa de sobrevivência). Este limite foi selecionado com base nos dados do sistema operacional relatados em controles históricos.
12 semanas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Um ano de sobrevivência
Prazo: 1 ano
Conforme definido como a proporção de pacientes com tempo até a morte superior a 12 meses a partir do momento da primeira data de tratamento.
1 ano
Sobrevivência Livre de Progressão
Prazo: Desde a data do primeiro tratamento até o momento da progressão sistêmica ou neurológica da doença, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 2 anos
Sobrevida livre de progressão, definida como o tempo desde a primeira data do tratamento até o momento da progressão sistêmica ou neurológica da doença, o que ocorrer primeiro. A progressão neurológica será definida como o mínimo de progressão clínica ou radiográfica. A progressão neurológica clínica será definida por exame neurológico demonstrando novo déficit neurológico objetivo atribuível ao LMD subjacente. A progressão radiográfica (neurológica ou sistêmica) será definida pelos critérios RECIST.
Desde a data do primeiro tratamento até o momento da progressão sistêmica ou neurológica da doença, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 2 anos
Tolerabilidade do Tratamento - Número de Eventos Adversos de Grau 3 ou Superior
Prazo: Até 2 anos
A toxicidade de grau 3 e superior será tabulada por período de relatório, onde o período de relatório é definido como o período planejado de 14 dias entre administrações de metotrexato em altas doses (HD MTX).
Até 2 anos
Número de atrasos no tratamento
Prazo: Até 2 anos
As toxicidades relacionadas a atrasos nas doses serão registradas por período de relatório, onde o período de relatório é definido como o período planejado de 14 dias entre as administrações de HD MTX. O número de vezes que o tratamento é adiado dividido pelo número de períodos de relatório administrados a todos os pacientes no estudo será usado para caracterizar a fração de vezes que os tratamentos devem ser adiados.
Até 2 anos
Número de reduções de dose
Prazo: Até 2 anos
As toxicidades relacionadas a atrasos nas doses serão registradas por período de relatório, onde o período de relatório é definido como o período planejado de 14 dias entre as administrações de HD MTX. O número de vezes que o tratamento é adiado dividido pelo número de períodos de relatório administrados a todos os pacientes no estudo será usado para caracterizar a fração de vezes que os tratamentos devem ser adiados.
Até 2 anos

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Custo do tratamento
Prazo: Até 2 anos
Conforme definido pelo custo médio por curso de tratamento por paciente.
Até 2 anos
Porcentagem de esterilização citológica
Prazo: Até 2 anos
Conforme definido como a porcentagem de pacientes com citologia basal positiva que desenvolvem citologia persistentemente negativa durante o curso do tratamento do estudo.
Até 2 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Wake Forest University Health Sciences

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)
Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Investigadores

  • Investigador principal: Roy Strowd, MD, Wake Forest University Health Sciences

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de maio de 2015

Conclusão Primária (Estimado)

1 de setembro de 2026

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de julho de 2027

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

10 de abril de 2015

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

20 de abril de 2015

Primeira postagem (Estimado)

21 de abril de 2015

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

1 de junho de 2026

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

28 de maio de 2026

Última verificação

1 de março de 2026

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • IRB00035551
  • P30CA012197 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
  • CCCWFU 74315 (Outro identificador: WFCCC)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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