氯法拉滨在复发性或难治性朗格汉斯细胞组织细胞增多症和 LCH 相关疾病患者中的研究

纳入标准：

• 朗格汉斯细胞组织细胞增生症（第 1 层）或 LCH 相关疾病（第 2 层）的先前诊断由标准诊断标准确定并经组织学证实。
• 活动性疾病的证据（不需要重新激活或进展的组织学确认）。
• 表现得分 > 70%（年龄 < 16 岁使用 Lansky 得分，年龄 => 16 岁使用 Karnofsky 得分）。
• 所有年龄段的患者都符合条件。
• 提供签署的书面知情同意书。
• 在第 1 层中，患者必须在之前的一种全身化疗方案中失败。 在第 2 层中，RDD 患者必须使用皮质类固醇治疗失败。 已确认 BRAF V600E 突变的 ECD 患者必须使用 BRAF 抑制剂治疗失败或被认为不符合此类治疗的条件。
• 对先前治疗或药物的数量或类型没有限制。
• 有生育能力的女性患者必须在入组前 14 天内进行血清妊娠试验阴性。 男性和女性患者必须在研究期间和研究治疗后至少 6 个月内使用有效的避孕方法。
• 能够理解研究的研究性质、潜在风险和益处，并能够提供有效的知情同意。

• 参与者必须具有如下定义的足够的骨髓功能，但涉及造血系统的参与者除外，这些标准可以免除：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 750 个细胞/µL
  • 血小板≥75,000/µL

• 参与者必须具有以下定义的足够器官功能：

  • 总胆红素≤ 2.5 倍机构正常上限
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2.5 X 机构正常上限，除非与 LCH 的参与有关
  • 足够的肾功能定义为：
  • 儿科人群（患者 < 18 岁）：肌酐在正常范围内或计算的肌酐清除率大于或等于 90 ml/min/1.73 m2 通过 Schwartz 公式计算估计的肾小球滤过率 (GFR)，其中 GFR (ml/min/1.73 m2) = k x 身高 (cm)/血清肌酐 (mg/dl)。 k 是随年龄变化的比例常数，是每单位体型尿肌酐排泄量的函数； 0.45 至 12 个月大； 0.55名儿童和少女；和 0.70 名青春期男孩。
  • 成人人群（患者 >= 18 岁）：血清肌酐小于或等于 1.0 mg/dL；如果血清肌酐 >1.0 mg/dL，则估计的肾小球滤过率 (GFR) 必须 >60 mL/min/1.73 m2 通过肾病饮食修正公式计算，其中预测 GFR (ml/min/1.73 m2) = 186 x（血清肌酐）-1.154 x（年龄）-0.203 x（如果患者是女性，则为 0.742）x（如果患者是黑人，则为 1.212），其中血清肌酐的测量单位为 mg/dL。
  • 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x 机构正常上限

排除标准：

• 在进入研究前 2 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的参与者，或因 2 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的参与者。 允许皮质类固醇治疗。
• 参与者可能没有接受任何其他针对组织细胞增生症的研究药物。
• 氯法拉滨主要通过肾脏排泄。 因此，在每个周期的 5 天氯法拉滨治疗期间，应尽可能避免使用具有已知肾毒性的药物（例如万古霉素、两性霉素 B、阿昔洛韦、环孢菌素、甲氨蝶呤、他克莫司），或者如果需要，在密切监测下谨慎给药.
• 在整个研究期间不允许使用替代药物（例如，可能会干扰氯法拉滨的草药或植物药）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为氯法拉滨是一种核苷类似物，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受氯法拉滨治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件风险未知但可能存在，因此如果母亲接受氯法拉滨治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 除以下情况外，具有不同恶性肿瘤病史的个人不符合资格。 有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 5 年无病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则符合条件。 如果在过去 5 年内得到诊断和治疗，则患有以下癌症的个人符合资格：原位宫颈癌以及皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
• 既往有造血干细胞移植 (HSCT) 病史、研究开始时结合血清胆红素升高、不受控制的全身性真菌、细菌或其他感染、乙型或丙型肝炎感染史或肝硬化病史的患者。
• 由于可能与氯法拉滨发生药代动力学相互作用，因此已知在联合抗逆转录病毒治疗中呈 HIV 阳性的个体不符合条件。 此外，这些个体在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。