Undersøgelse af Clofarabin hos patienter med tilbagevendende eller refraktær Langerhans cellehistiocytose og LCH-relaterede lidelser

Inklusionskriterier:

• Forudgående diagnose af Langerhans Cell Histiocytose (stratum 1) eller LCH-relateret lidelse (stratum 2) etableret ved standard diagnostiske kriterier og bekræftet histologisk.
• Bevis for aktiv sygdom (histologisk bekræftelse af reaktivering eller progression er ikke påkrævet).
• Performance Score > 70 % (brug Lansky-score for alder < 16 og Karnofsky-score for alder = >16).
• Patienter i alle aldre vil være berettigede.
• Giv underskrevet skriftligt informeret samtykke.
• I stratum 1 skal patienter have svigtet et tidligere systemisk kemoterapiregime. I stratum 2 skal RDD-patienter have svigtet behandling med kortikosteroid. ECD-patienter, der har bekræftet BRAF V600E-mutation, skal have mislykket behandling med en BRAF-hæmmer eller anses ikke for at være kvalificerede til en sådan behandling.
• Der er ingen begrænsning af mængden eller typen af ​​tidligere behandling eller medicin.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før indskrivning. Mandlige og kvindelige patienter skal anvende en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i minimum 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingen.
• I stand til at forstå undersøgelsens karakter, potentielle risici og fordele ved undersøgelsen og i stand til at give gyldigt informeret samtykke.

• Deltagere skal have tilstrækkelige marvfunktioner som defineret nedenfor, undtagen dem med involvering af hæmatopoietisk system, for hvilke disse kriterier kan fraviges:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 750 celler/µL
  • Blodplader ≥75.000/µL

• Deltagere skal have tilstrækkelige organfunktioner som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 2,5x institutionel øvre normalgrænse
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X institutionel øvre normalgrænse, medmindre det er relateret til involvering af LCH
  • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:
  • Pædiatrisk population (patienter < 18 år): Kreatinin inden for normale grænser eller beregnet kreatininclearance større end eller lig med 90 ml/min/1,73 m2 som beregnet ved Schwartz-formlen for estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR), hvor GFR (ml/min/1,73) m2) = k x Højde (cm)/serumkreatinin (mg/dl). k er en proportionalitetskonstant, som varierer med alderen og er en funktion af urinkreatininudskillelse pr. kropsstørrelsesenhed; 0,45 op til 12 måneders alderen; 0,55 børn og unge piger; og 0,70 unge drenge.
  • Voksen population (patienter >= 18 år): Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,0 mg/dL; hvis serumkreatinin >1,0 mg/dL, skal den estimerede glomerulære filtrationshastighed (GFR) være >60 ml/min/1,73 m2 som beregnet ved modifikation af diæt i nyresygdom-ligningen, hvor forudsagt GFR (ml/min/1,73) m2) = 186 x (serumkreatinin)-1,154 x (alder i år)-0,203 x (0,742 hvis patienten er kvinde) x (1,212 hvis patienten er sort), hvor serumkreatinin måles i mg/dL.
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 2 uger tidligere. Kortikosteroidbehandling er tilladt.
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre undersøgelsesmidler rettet mod histiocytose.
• Clofarabin udskilles primært via nyrerne. Derfor bør lægemidler med kendt nyretoksicitet (f.eks. vancomycin, amphotericin B, acyclovir, cyclosporin, methotrexat, tacrolimus) så vidt muligt undgås i løbet af de 5 dages clofarabinbehandling i hver cyklus eller om nødvendigt administreres forsigtigt og med nøje overvågning .
• Brug af alternativ medicin (f.eks. urte eller botanisk, der kan interferere med clofarabin) er ikke tilladt i hele undersøgelsesperioden.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi clofarabin er en nukleosidanalog med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med clofarabin, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med clofarabin. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder. Personer med en historie med andre maligne sygdomme er kvalificerede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af den malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.
• Patienter med tidligere hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), forhøjet konjugeret serumbilirubin ved studiestart, ukontrolleret systemisk svampe-, bakterie- eller anden infektion, en historie med hepatitis B- eller C-infektion eller en historie med cirrhose.
• Personer, som er kendt for at være HIV-positive på antiretroviral kombinationsbehandling, er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med clofarabin. Derudover har disse personer øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.