Étude de la clofarabine chez des patients atteints d'histiocytose à cellules de Langerhans récurrente ou réfractaire et de troubles liés à la LCH

Critère d'intégration:

• Diagnostic antérieur d'histiocytose à cellules de Langerhans (strate 1) ou de trouble lié à la LCH (strate 2) établi par des critères de diagnostic standard et confirmé histologiquement.
• Preuve de maladie active (la confirmation histologique de la réactivation ou de la progression n'est pas requise).
• Score de performance > 70 % (utiliser le score de Lansky pour l'âge < 16 et le score de Karnofsky pour l'âge = > 16).
• Les patients de tous âges seront éligibles.
• Fournir un consentement éclairé écrit signé.
• Dans la strate 1, les patients doivent avoir échoué à un schéma de chimiothérapie systémique antérieur. Dans la strate 2, les patients RDD doivent avoir échoué au traitement par corticoïdes. Les patients ECD qui ont confirmé la mutation BRAF V600E doivent avoir échoué au traitement avec un inhibiteur de BRAF ou ne sont pas considérés comme éligibles à un tel traitement.
• Il n'y a aucune limitation de quantité ou de type de traitement ou de médicaments antérieurs.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription. Les patients masculins et féminins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après le traitement de l'étude.
• Capable de comprendre la nature expérimentale, les risques et avantages potentiels de l'étude, et capable de fournir un consentement éclairé valide.

• Les participants doivent avoir des fonctions médullaires adéquates telles que définies ci-dessous, à l'exception de ceux présentant une implication du système hématopoïétique pour lesquels ces critères peuvent être supprimés :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 750 cellules/µL
  • Plaquettes ≥75 000/µL

• Les participants doivent avoir des fonctions organiques adéquates telles que définies ci-dessous :

  • Bilirubine totale ≤ 2,5x la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si elle est liée à l'implication de LCH
  • Fonction rénale adéquate définie comme :
  • Population pédiatrique (patients < 18 ans) : Créatinine dans les limites normales ou clairance de la créatinine calculée supérieure ou égale à 90 ml/min/1,73 m2 tel que calculé par la formule de Schwartz pour le débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) où GFR (ml/min/1,73 m2) = k x taille (cm)/créatinine sérique (mg/dl). k est une constante de proportionnalité qui varie avec l'âge et est fonction de l'excrétion urinaire de créatinine par unité de taille corporelle ; 0,45 jusqu'à 12 mois d'âge; 0,55 enfants et adolescentes ; et 0,70 adolescents.
  • Population adulte (patients >= 18 ans) : Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,0 mg/dL ; si la créatinine sérique > 1,0 mg/dL, alors le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé doit être > 60 mL/min/1,73 m2 tel que calculé par l'équation de modification du régime alimentaire dans les maladies rénales où le DFG prévu (ml/min/1,73 m2) = 186 x (créatinine sérique)-1,154 x (âge en années)-0,203 x (0,742 si le patient est une femme) x (1,212 si le patient est noir), où la créatinine sérique est mesurée en mg/dL.
  • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines auparavant. La corticothérapie est autorisée.
• Les participants peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux ciblant l'histiocytose.
• La clofarabine est principalement excrétée par les reins. Par conséquent, les médicaments ayant une toxicité rénale connue (par exemple, la vancomycine, l'amphotéricine B, l'acyclovir, la cyclosporine, le méthotrexate, le tacrolimus) doivent être évités dans la mesure du possible pendant les 5 jours de traitement par clofarabine de chaque cycle ou, si nécessaire, administrés avec prudence et sous surveillance étroite. .
• L'utilisation de médicaments alternatifs (par exemple, à base de plantes ou de plantes qui pourraient interférer avec la clofarabine) n'est pas autorisée pendant toute la durée de l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car la clofarabine est un analogue nucléosidique pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par la clofarabine, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par la clofarabine. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Patients ayant des antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), une bilirubine sérique conjuguée élevée à l'entrée dans l'étude, une infection systémique fongique, bactérienne ou autre, des antécédents d'hépatite B ou C ou des antécédents de cirrhose.
• Les personnes dont la séropositivité au VIH est connue sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec la clofarabine. De plus, ces personnes courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'elles sont traitées avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.