Studie av Clofarabin hos pasienter med tilbakevendende eller refraktær Langerhanscellehistiocytose og LCH-relaterte lidelser

Inklusjonskriterier:

• Tidligere diagnose av Langerhans Cell Histiocytose (stratum 1) eller LCH-relatert lidelse (stratum 2) etablert ved standard diagnostiske kriterier og bekreftet histologisk.
• Bevis på aktiv sykdom (histologisk bekreftelse på reaktivering eller progresjon er ikke nødvendig).
• Ytelsesscore > 70 % (bruk Lansky-score for alder < 16 og Karnofsky-score for alder = >16).
• Pasienter i alle aldre vil være kvalifisert.
• Gi underskrevet skriftlig informert samtykke.
• I stratum 1 må pasienter ha mislyktes med ett tidligere systemisk kjemoterapiregime. I stratum 2 skal RDD-pasienter ha mislykket behandling med kortikosteroid. ECD-pasienter som har bekreftet BRAF V600E-mutasjon må ha mislykket behandling med en BRAF-hemmer eller anses ikke å være kvalifisert for slik behandling.
• Det er ingen begrensning på mengde eller type tidligere terapi eller medikamenter.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før påmelding. Mannlige og kvinnelige pasienter må bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i minimum 6 måneder etter studiebehandlingen.
• I stand til å forstå undersøkelsens natur, potensielle risikoer og fordeler ved studien, og i stand til å gi gyldig informert samtykke.

• Deltakere må ha tilstrekkelige margfunksjoner som definert nedenfor, bortsett fra de med involvering av hematopoietisk system for hvilke disse kriteriene kan fravikes:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 750 celler/µL
  • Blodplater ≥75 000/µL

• Deltakere må ha tilstrekkelige organfunksjoner som definert nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 2,5x institusjonell øvre normalgrense
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X institusjonell øvre normalgrense med mindre det er relatert til involvering av LCH
  • Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:
  • Pediatrisk populasjon (pasienter < 18 år): Kreatinin innenfor normale grenser eller beregnet kreatininclearance større enn eller lik 90 ml/min/1,73 m2 som beregnet med Schwartz-formelen for estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) hvor GFR (ml/min/1,73) m2) = k x Høyde (cm)/serumkreatinin (mg/dl). k er en proporsjonalitetskonstant som varierer med alder og er en funksjon av urinkreatinin-utskillelse per enhet av kroppsstørrelse; 0,45 opp til 12 måneders alder; 0,55 barn og ungdomsjenter; og 0,70 ungdomsgutter.
  • Voksen populasjon (pasienter >= 18 år): Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,0 mg/dL; hvis serumkreatinin >1,0 mg/dL, må den estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR) være >60 ml/min/1,73 m2 som beregnet ved modifikasjon av kosthold ved nyresykdom-ligningen der predikert GFR (ml/min/1,73) m2) = 186 x (serumkreatinin)-1,154 x (alder i år)-0,203 x (0,742 hvis pasienten er kvinne) x (1,212 hvis pasienten er svart), der serumkreatinin måles i mg/dL.
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere. Kortikosteroidbehandling er tillatt.
• Det kan hende at deltakerne ikke mottar andre undersøkelsesmidler rettet mot histiocytose.
• Klofarabin skilles primært ut via nyrene. Derfor bør legemidler med kjent nyretoksisitet (f.eks. vancomycin, amfotericin B, acyklovir, ciklosporin, metotreksat, takrolimus) unngås i den grad det er mulig i løpet av de 5 dagene med klofarabinbehandling i hver syklus eller, om nødvendig, administreres forsiktig og med nøye overvåking. .
• Bruk av alternative medisiner (f.eks. urte eller botaniske som kan forstyrre clofarabin) er ikke tillatt under hele studieperioden.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi klofarabin er en nukleosidanalog med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med klofarabin, bør amming avbrytes hvis mor behandles med klofarabin. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter. Personer med en historie med andre maligne sykdommer er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Pasienter med tidligere hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT), forhøyet konjugert serumbilirubin ved studiestart, ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller annen infeksjon, en historie med hepatitt B- eller C-infeksjon eller en historie med cirrhose.
• Personer som er kjent for å være HIV-positive på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med klofarabin. I tillegg har disse personene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.