Studie von Clofarabin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Langerhans-Zell-Histiozytose und LCH-bedingten Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• Frühere Diagnose einer Langerhans-Zell-Histiozytose (Schicht 1) oder einer LCH-bedingten Störung (Schicht 2), die durch diagnostische Standardkriterien festgestellt und histologisch bestätigt wurde.
• Nachweis einer aktiven Erkrankung (histologische Bestätigung einer Reaktivierung oder Progression ist nicht erforderlich).
• Leistungswert > 70 % (Lansky-Wert für Alter < 16 und Karnofsky-Wert für Alter = > 16 verwenden).
• Patienten jeden Alters kommen in Frage.
• Geben Sie eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung ab.
• In Stratum 1 müssen die Patienten bei einer vorangegangenen systemischen Chemotherapie versagt haben. In Stratum 2 muss bei RDD-Patienten die Behandlung mit Kortikosteroiden fehlgeschlagen sein. ECD-Patienten mit bestätigter BRAF-V600E-Mutation müssen eine Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor versagt haben oder gelten nicht als für eine solche Behandlung geeignet.
• Es gibt keine Begrenzung der Menge oder der Art der vorherigen Therapie oder Medikamente.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Männliche und weibliche Patienten müssen während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• In der Lage, den Forschungscharakter, die potenziellen Risiken und Vorteile der Studie zu verstehen und eine gültige Einverständniserklärung abzugeben.

• Die Teilnehmer müssen angemessene Markfunktionen wie unten definiert haben, mit Ausnahme derjenigen mit Beteiligung des hämatopoetischen Systems, für die auf diese Kriterien verzichtet werden kann:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 750 Zellen/µl
  • Blutplättchen ≥75.000/µl

• Die Teilnehmer müssen über angemessene Organfunktionen verfügen, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es steht im Zusammenhang mit einer Beteiligung durch LCH
  • Angemessene Nierenfunktion definiert als:
  • Kinder und Jugendliche (Patienten < 18 Jahre): Kreatinin innerhalb normaler Grenzen oder berechnete Kreatinin-Clearance größer oder gleich 90 ml/min/1,73 m2, berechnet nach der Schwartz-Formel für die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR), wobei GFR (ml/min/1,73 m2) = k x Körpergröße (cm)/Serumkreatinin (mg/dl). k ist eine Proportionalitätskonstante, die mit dem Alter variiert und eine Funktion der Kreatininausscheidung im Urin pro Einheit der Körpergröße ist; 0,45 bis zum Alter von 12 Monaten; 0,55 Kinder und heranwachsende Mädchen; und 0,70 heranwachsende Jungen.
  • Erwachsene Population (Patienten >= 18 Jahre): Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,0 mg/dL; Wenn das Serumkreatinin > 1,0 mg/dl ist, muss die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 60 ml/min/1,73 sein m2, berechnet nach der Gleichung „Modifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen“, wobei die vorhergesagte GFR (ml/min/1,73 m2) = 186 x (Serumkreatinin) – 1,154 x (Alter in Jahren) – 0,203 x (0,742 bei weiblicher Patientin) x (1,212 bei schwarzer Patientin), wobei das Serumkreatinin in mg/dL gemessen wird.
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 2 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden ist erlaubt.
• Die Teilnehmer erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen, die auf Histiozytose abzielen.
• Clofarabin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Daher sollten Arzneimittel mit bekannter Nierentoxizität (z. B. Vancomycin, Amphotericin B, Aciclovir, Cyclosporin, Methotrexat, Tacrolimus) während der 5-tägigen Clofarabin-Behandlung in jedem Zyklus so weit wie möglich vermieden oder, falls erforderlich, vorsichtig und unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden .
• Die Verwendung alternativer Medikamente (z. B. Kräuter oder Pflanzen, die Clofarabin beeinträchtigen könnten) ist während des gesamten Studienzeitraums nicht gestattet.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Clofarabin ein Nukleosid-Analogon mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Clofarabin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Clofarabin behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Patienten mit einer vorangegangenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT), erhöhtem konjugiertem Serumbilirubin bei Studieneintritt, unkontrollierter systemischer Pilz-, Bakterien- oder anderer Infektion, einer Hepatitis-B- oder -C-Infektion in der Vorgeschichte oder einer Zirrhose in der Vorgeschichte.
• Personen, die bekanntermaßen HIV-positiv sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Clofarabin nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarkunterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.