Estudo da Clofarabina em Pacientes com Histiocitose de Células de Langerhans Recorrente ou Refratária e Distúrbios Relacionados à LCH

Critério de inclusão:

• Diagnóstico prévio de Histiocitose de Células de Langerhans (estrato 1) ou distúrbio relacionado à LCH (estrato 2) estabelecido por critérios diagnósticos padrão e confirmado histologicamente.
• Evidência de doença ativa (não é necessária confirmação histológica de reativação ou progressão).
• Pontuação de desempenho > 70% (use a pontuação de Lansky para idade < 16 anos e a pontuação de Karnofsky para idade = > 16).
• Pacientes de todas as idades serão elegíveis.
• Fornecer consentimento informado por escrito assinado.
• No estrato 1, os pacientes devem ter falhado em um regime prévio de quimioterapia sistêmica. No estrato 2, os pacientes com RDD devem ter falhado no tratamento com corticosteroide. Os pacientes com ECD que confirmaram a mutação BRAF V600E devem ter falhado no tratamento com um inibidor de BRAF ou não são considerados elegíveis para tal tratamento.
• Não há limitação de quantidade ou tipo de terapia ou drogas anteriores.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da inscrição. Pacientes do sexo masculino e feminino devem usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por um período mínimo de 6 meses após o tratamento do estudo.
• Capaz de entender a natureza da investigação, riscos e benefícios potenciais do estudo e capaz de fornecer consentimento informado válido.

• Os participantes devem ter funções medulares adequadas conforme definido abaixo, exceto aqueles com envolvimento do sistema hematopoiético para os quais esses critérios podem ser dispensados:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 750 células/µL
  • Plaquetas ≥75.000/µL

• Os participantes devem ter funções orgânicas adequadas, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total ≤ 2,5x limite superior institucional do normal
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X limite superior normal da instituição, a menos que esteja relacionado ao envolvimento por HCL
  • Função renal adequada definida como:
  • População pediátrica (pacientes < 18 anos): Creatinina dentro dos limites normais ou depuração de creatinina calculada maior ou igual a 90 ml/min/1,73 m2 calculado pela fórmula de Schwartz para taxa de filtração glomerular (GFR) estimada, onde GFR (ml/min/1,73 m2) = k x Altura (cm)/creatinina sérica (mg/dl). k é uma constante de proporcionalidade que varia com a idade e é função da excreção urinária de creatinina por unidade de tamanho corporal; 0,45 até 12 meses de idade; 0,55 crianças e adolescentes; e 0,70 meninos adolescentes.
  • População adulta (pacientes >= 18 anos): Creatinina sérica menor ou igual a 1,0 mg/dL; se creatinina sérica >1,0 mg/dL, então a taxa de filtração glomerular (GFR) estimada deve ser >60 mL/min/1,73 m2 conforme calculado pela equação de Modificação da Dieta na Doença Renal onde GFR Previsto (ml/min/1,73 m2) = 186 x (Creatinina sérica) -1,154 x (idade em anos) -0,203 x (0,742 se paciente for do sexo feminino) x (1,212 se paciente for negra), onde a creatinina sérica é medida em mg/dL.
  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes. O tratamento com corticosteróides é permitido.
• Os participantes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental direcionado à histiocitose.
• A clofarabina é excretada principalmente pelos rins. Portanto, medicamentos com toxicidade renal conhecida (por exemplo, vancomicina, anfotericina B, aciclovir, ciclosporina, metotrexato, tacrolimus) devem ser evitados na medida do possível durante os 5 dias de tratamento com clofarabina em cada ciclo ou, se necessário, administrados com cautela e com monitoramento rigoroso. .
• O uso de medicamentos alternativos (por exemplo, fitoterápicos ou botânicos que possam interferir na clofarabina) não é permitido durante todo o período do estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a clofarabina é um análogo de nucleosídeo com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com clofarabina, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com clofarabina. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Pacientes com história prévia de transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), bilirrubina sérica conjugada elevada no início do estudo, infecção sistêmica não controlada fúngica, bacteriana ou outra, história de infecção por hepatite B ou C ou história de cirrose.
• Indivíduos que sabidamente são HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com a clofarabina. Além disso, esses indivíduos correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.