Estudio de clofarabina en pacientes con histiocitosis de células de Langerhans recurrente o refractaria y trastornos relacionados con la HCL

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico previo de histiocitosis de células de Langerhans (estrato 1) o trastorno relacionado con HCL (estrato 2) establecido mediante criterios de diagnóstico estándar y confirmado histológicamente.
• Evidencia de enfermedad activa (no se requiere confirmación histológica de reactivación o progresión).
• Puntuación de rendimiento > 70 % (utilice la puntuación de Lansky para una edad < 16 y la puntuación de Karnofsky para una edad = > 16).
• Los pacientes de todas las edades serán elegibles.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito firmado.
• En el estrato 1, los pacientes deben haber fracasado en un régimen previo de quimioterapia sistémica. En el estrato 2, los pacientes con RDD deben haber fracasado al tratamiento con corticoides. Los pacientes con ECD que tienen mutación BRAF V600E confirmada deben haber fracasado en el tratamiento con un inhibidor de BRAF o no se consideran elegibles para dicho tratamiento.
• No hay limitación de cantidad o tipo de terapia o medicamentos previos.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Los pacientes masculinos y femeninos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después del tratamiento del estudio.
• Capaz de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos y beneficios potenciales del estudio, y capaz de proporcionar un consentimiento informado válido.

• Los participantes deben tener funciones medulares adecuadas como se define a continuación, excepto aquellos con afectación del sistema hematopoyético para quienes se pueden dispensar estos criterios:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 750 células/µL
  • Plaquetas ≥75.000/µL

• Los participantes deben tener funciones de órganos adecuadas como se define a continuación:

  • Bilirrubina total ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X límite superior institucional de lo normal a menos que esté relacionado con la participación de HCL
  • Función renal adecuada definida como:
  • Población pediátrica (pacientes < 18 años): Creatinina dentro de los límites normales o aclaramiento de creatinina calculado mayor o igual a 90 ml/min/1,73 m2 calculado por la fórmula de Schwartz para la tasa de filtración glomerular estimada (TFG) donde la TFG (ml/min/1,73 m2) = k x Altura (cm)/creatinina sérica (mg/dl). k es una constante de proporcionalidad que varía con la edad y es función de la excreción urinaria de creatinina por unidad de tamaño corporal; 0,45 hasta los 12 meses de edad; 0,55 niñas, niños y adolescentes; y 0,70 adolescentes varones.
  • Población adulta (pacientes >= 18 años): Creatinina sérica menor o igual a 1,0 mg/dL; si la creatinina sérica >1,0 mg/dL, entonces la tasa de filtración glomerular estimada (TFG) debe ser >60 mL/min/1,73 m2 calculado por la ecuación Modification of Diet in Renal Disease donde la TFG prevista (ml/min/1,73 m2) = 186 x (Creatinina sérica)-1,154 x (edad en años)-0,203 x (0,742 si el paciente es mujer) x (1,212 si el paciente es negro), donde la creatinina sérica se mide en mg/dL.
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes. Se permite el tratamiento con corticoides.
• Es posible que los participantes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación dirigido a la histiocitosis.
• La clofarabina se excreta principalmente por vía renal. Por lo tanto, los medicamentos con toxicidad renal conocida (p. ej., vancomicina, anfotericina B, aciclovir, ciclosporina, metotrexato, tacrolimus) deben evitarse en la medida de lo posible durante los 5 días de tratamiento con clofarabina en cada ciclo o, si es necesario, administrarse con precaución y bajo estrecha vigilancia. .
• No se permite el uso de medicamentos alternativos (p. ej., a base de hierbas o botánicos que puedan interferir con la clofarabina) durante todo el período del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la clofarabina es un análogo de nucleósido con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con clofarabina, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con clofarabina. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Pacientes con antecedentes de trasplante previo de células madre hematopoyéticas (HSCT), bilirrubina sérica conjugada elevada al ingresar al estudio, infección sistémica no controlada por hongos, bacterias u otra infección, antecedentes de infección por hepatitis B o C o antecedentes de cirrosis.
• Las personas que se sabe que son VIH positivas que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con clofarabina. Además, estos individuos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.