Studie av klofarabin hos patienter med återkommande eller refraktär Langerhans cellhistiocytos och LCH-relaterade sjukdomar

Inklusionskriterier:

• Tidigare diagnos av Langerhans Cell Histiocytosis (stratum 1) eller LCH-relaterad störning (stratum 2) fastställd enligt standarddiagnostiska kriterier och bekräftad histologiskt.
• Bevis på aktiv sjukdom (histologisk bekräftelse på reaktivering eller progression krävs inte).
• Prestationspoäng > 70 % (använd Lansky-poäng för ålder < 16 och Karnofsky-poäng för ålder = >16).
• Patienter i alla åldrar kommer att vara berättigade.
• Ge undertecknat skriftligt informerat samtycke.
• I stratum 1 måste patienter ha misslyckats med en tidigare systemisk kemoterapiregim. I stratum 2 måste RDD-patienter ha misslyckats med behandling med kortikosteroid. ECD-patienter som har bekräftat BRAF V600E-mutation måste ha misslyckad behandling med en BRAF-hämmare eller anses inte vara kvalificerade för sådan behandling.
• Det finns ingen begränsning av mängd eller typ av tidigare terapi eller läkemedel.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före inskrivningen. Manliga och kvinnliga patienter måste använda en effektiv preventivmetod under studien och i minst 6 månader efter studiebehandlingen.
• Kan förstå den undersökningsbara karaktären, potentiella risker och fördelar med studien och kan ge ett giltigt informerat samtycke.

• Deltagare måste ha adekvata märgfunktioner enligt definitionen nedan, förutom de som är involverade i det hematopoetiska systemet för vilka dessa kriterier kan frångås:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 750 celler/µL
  • Trombocyter ≥75 000/µL

• Deltagare måste ha adekvata organfunktioner enligt definitionen nedan:

  • Totalt bilirubin ≤ 2,5x institutionell övre normalgräns
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X institutionell övre normalgräns om det inte är relaterat till inblandning av LCH
  • Adekvat njurfunktion definierad som:
  • Pediatrisk population (patienter < 18 år): Kreatinin inom normala gränser eller beräknat kreatininclearance större än eller lika med 90 ml/min/1,73 m2 beräknat med Schwartz formel för uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) där GFR (ml/min/1,73) m2) = k x Höjd (cm)/serumkreatinin (mg/dl). k är en proportionalitetskonstant som varierar med åldern och är en funktion av urinkreatininutsöndring per enhet av kroppsstorlek; 0,45 upp till 12 månaders ålder; 0,55 barn och tonårsflickor; och 0,70 tonårspojkar.
  • Vuxen population (patienter >= 18 år): Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,0 mg/dL; om serumkreatinin >1,0 mg/dL måste den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (GFR) vara >60 ml/min/1,73 m2 beräknat med ekvationen för modifiering av diet vid njursjukdom där förutsagd GFR (ml/min/1,73) m2) = 186 x (serumkreatinin)-1,154 x (ålder i år)-0,203 x (0,742 om patienten är kvinna) x (1,212 om patienten är svart), där serumkreatinin mäts i mg/dL.
  • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 2 veckor tidigare. Kortikosteroidbehandling är tillåten.
• Deltagare kanske inte får några andra undersökningsmedel som är inriktade på Histiocytos.
• Klofarabin utsöndras främst via njurarna. Därför bör läkemedel med känd njurtoxicitet (t.ex. vankomycin, amfotericin B, acyklovir, ciklosporin, metotrexat, takrolimus) undvikas i den utsträckning det är möjligt under de 5 dagarna av klofarabinbehandling i varje cykel eller, om så krävs, administreras försiktigt och med noggrann övervakning .
• Användning av alternativa läkemedel (t.ex. växtbaserade eller botaniska som kan störa klofarabin) är inte tillåten under hela studieperioden.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom klofarabin är en nukleosidanalog med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med klofarabin, bör amningen avbrytas om modern behandlas med klofarabin. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år och av utredaren bedöms ha låg risk för att den maligniteten ska återkomma. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: livmoderhalscancer in situ och basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden.
• Patienter med tidigare hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), förhöjt konjugerat serumbilirubin vid studiestart, okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller annan infektion, en historia av hepatit B- eller C-infektion eller en historia av cirros.
• Individer som är kända för att vara HIV-positiva på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med klofarabin. Dessutom löper dessa individer en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.