Badanie klofarabiny u pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie histiocytozą z komórek Langerhansa i zaburzeniami związanymi z LCH

Kryteria przyjęcia:

• Wcześniejsze rozpoznanie histiocytozy z komórek Langerhansa (warstwa 1) lub zaburzenia związanego z LCH (warstwa 2) ustalone na podstawie standardowych kryteriów diagnostycznych i potwierdzone histologicznie.
• Dowody na aktywną chorobę (nie jest wymagane histologiczne potwierdzenie reaktywacji lub progresji).
• Wynik wydajności > 70% (użyj wyniku Lansky'ego dla wieku < 16 i wyniku Karnofsky'ego dla wieku = > 16).
• Kwalifikować się będą pacjenci w każdym wieku.
• Dostarcz podpisaną świadomą zgodę na piśmie.
• W warstwie 1 pacjenci musieli przejść jeden wcześniejszy systemowy schemat chemioterapii, który zakończył się niepowodzeniem. W warstwie 2 pacjenci z RDD musieli przejść nieskuteczne leczenie kortykosteroidami. Pacjenci z ECD, u których potwierdzono mutację BRAF V600E, muszą mieć nieskuteczne leczenie inhibitorem BRAF lub nie są uznawani za kwalifikujących się do takiego leczenia.
• Nie ma ograniczeń co do ilości lub rodzaju wcześniejszej terapii lub leków.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed włączeniem. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu badanym lekiem.
• Zdolny do zrozumienia charakteru badania, potencjalnego ryzyka i korzyści badania oraz do wyrażenia ważnej, świadomej zgody.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednie funkcje szpiku, jak określono poniżej, z wyjątkiem osób z zajęciem układu krwiotwórczego, w przypadku których można odstąpić od tych kryteriów:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 750 komórek/µl
  • Płytki krwi ≥75 000/µl

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednie funkcje narządów, jak określono poniżej:

  • Bilirubina całkowita ≤ 2,5x górna granica normy w danej instytucji
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X instytucjonalna górna granica normy, chyba że jest to związane z zaangażowaniem LCH
  • Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:
  • Dzieci i młodzież (pacjenci < 18 lat): kreatynina w granicach normy lub obliczony klirens kreatyniny większy lub równy 90 ml/min/1,73 m2 obliczone za pomocą wzoru Schwartza dla szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR), gdzie GFR (ml/min/1,73 m2) = k x wzrost (cm)/stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl). k jest stałą proporcjonalności, która zmienia się wraz z wiekiem i jest funkcją wydalania kreatyniny z moczem na jednostkę masy ciała; 0,45 do 12 miesiąca życia; 0,55 dzieci i dorastających dziewcząt; i 0,70 dorastających chłopców.
  • Populacja dorosłych (pacjenci >= 18 lat): Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,0 mg/dl; jeśli stężenie kreatyniny w surowicy >1,0 mg/dl, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) musi wynosić >60 ml/min/1,73 m2 obliczono za pomocą równania Modyfikacja diety w chorobach nerek, gdzie przewidywany GFR (ml/min/1,73 m2) = 186 x (kreatynina w surowicy)-1,154 x (wiek w latach)-0,203 x (0,742, jeśli pacjent jest kobietą) x (1,212, jeśli pacjent jest rasy czarnej), gdzie stężenie kreatyniny w surowicy jest mierzone w mg/dl.
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej. Dozwolone jest leczenie kortykosteroidami.
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych innych środków badawczych ukierunkowanych na histiocytozę.
• Klofarabina jest wydalana głównie przez nerki. Dlatego w miarę możliwości należy unikać leków o znanym nefrotoksycznym działaniu (np. wankomycyna, amfoterycyna B, acyklowir, cyklosporyna, metotreksat, takrolimus) w ciągu 5 dni leczenia klofarabiną w każdym cyklu lub, jeśli to konieczne, podawać ostrożnie i pod ścisłą kontrolą .
• Stosowanie leków alternatywnych (np. ziołowych lub botanicznych, które mogłyby wchodzić w interakcje z klofarabiną) jest niedozwolone przez cały okres badania.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ klofarabina jest analogiem nukleozydu o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki klofarabiną, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona klofarabiną. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 5 lat i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak szyjki macicy in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Pacjenci z przebytym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT), podwyższonym stężeniem bilirubiny sprzężonej w surowicy na początku badania, niekontrolowanym układowym zakażeniem grzybiczym, bakteryjnym lub innym, zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C w wywiadzie lub marskością wątroby w wywiadzie.
• Osoby, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z klofarabiną. Ponadto osoby te są narażone na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczone terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.