Studio della clofarabina in pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans ricorrenti o refrattarie e disturbi correlati a LCH

Criterio di inclusione:

• - Diagnosi precedente di istiocitosi a cellule di Langerhans (strato 1) o disturbo correlato a LCH (strato 2) stabilita da criteri diagnostici standard e confermata istologicamente.
• Evidenza di malattia attiva (non è richiesta la conferma istologica della riattivazione o della progressione).
• Punteggio delle prestazioni > 70% (utilizzare il punteggio Lansky per l'età < 16 anni e il punteggio Karnofsky per l'età = > 16).
• Saranno ammessi pazienti di tutte le età.
• Fornire il consenso informato scritto firmato.
• Nello strato 1, i pazienti devono aver fallito un precedente regime di chemioterapia sistemica. Nello strato 2, i pazienti con RDD devono aver fallito il trattamento con corticosteroidi. I pazienti con ECD che hanno confermato la mutazione BRAF V600E devono aver fallito il trattamento con un inibitore BRAF o non sono considerati idonei per tale trattamento.
• Non ci sono limiti di quantità o tipo di terapia o farmaci precedenti.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti di sesso maschile e femminile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo il trattamento in studio.
• In grado di comprendere la natura sperimentale, i potenziali rischi e benefici dello studio e in grado di fornire un valido consenso informato.

• I partecipanti devono avere adeguate funzioni del midollo come definito di seguito, ad eccezione di quelli con coinvolgimento del sistema ematopoietico per i quali questi criteri possono essere derogati:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 750 cellule/µL
  • Piastrine ≥75.000/µL

• I partecipanti devono avere funzioni organiche adeguate come definito di seguito:

  • Bilirubina totale ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale a meno che non sia correlato al coinvolgimento di LCH
  • Adeguata funzionalità renale definita come:
  • Popolazione pediatrica (pazienti < 18 anni): creatinina entro i limiti normali o clearance della creatinina calcolata maggiore o uguale a 90 ml/min/1,73 m2 come calcolato dalla formula di Schwartz per la velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) dove GFR (ml/min/1,73 m2) = k x Altezza (cm)/creatinina sierica (mg/dl). k è una costante di proporzionalità che varia con l'età ed è una funzione dell'escrezione urinaria di creatinina per unità di dimensione corporea; 0,45 fino a 12 mesi di età; 0,55 bambini e ragazze adolescenti; e 0,70 ragazzi adolescenti.
  • Popolazione adulta (pazienti >= 18 anni): creatinina sierica inferiore o uguale a 1,0 mg/dL; se la creatinina sierica >1,0 mg/dL, allora la velocità di filtrazione glomerulare stimata (VFG) deve essere >60 mL/min/1,73 m2 come calcolato dall'equazione Modifica della dieta nella malattia renale dove GFR previsto (ml/min/1,73 m2) = 186 x (creatinina sierica)-1,154 x (età in anni)-0,203 x (0,742 se il paziente è femmina) x (1,212 se il paziente è nero), dove la creatinina sierica è misurata in mg/dL.
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima. Il trattamento con corticosteroidi è consentito.
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali mirati all'istiocitosi.
• La clofarabina viene escreta principalmente dai reni. Pertanto, i farmaci con tossicità renale nota (ad es. vancomicina, amfotericina B, aciclovir, ciclosporina, metotrexato, tacrolimus) devono essere evitati per quanto possibile durante i 5 giorni di trattamento con clofarabina in ciascun ciclo o, se necessario, somministrati con cautela e sotto stretto monitoraggio .
• L'uso di farmaci alternativi (ad esempio, a base di erbe o botanici che potrebbero interferire con la clofarabina) non è consentito durante l'intero periodo di studio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la clofarabina è un analogo nucleosidico con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con clofarabina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con clofarabina. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Pazienti con una storia di precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), bilirubina sierica coniugata elevata all'ingresso nello studio, infezione sistemica fungina, batterica o di altro tipo non controllata, una storia di infezione da epatite B o C o una storia di cirrosi.
• Gli individui che sono noti per essere HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con la clofarabina. Inoltre, questi individui sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.