Studie klofarabinu u pacientů s recidivující nebo refrakterní histiocytózou z Langerhansových buněk a poruchami souvisejícími s LCH

Kritéria pro zařazení:

• Předchozí diagnóza histiocytózy z Langerhansových buněk (vrstva 1) nebo poruchy související s LCH (vrstva 2) stanovená podle standardních diagnostických kritérií a potvrzená histologicky.
• Důkaz aktivního onemocnění (histologické potvrzení reaktivace nebo progrese není vyžadováno).
• Výkonnostní skóre > 70 % (použijte Lanskyho skóre pro věk < 16 a Karnofského skóre pro věk = > 16).
• Nárok budou mít pacienti všech věkových kategorií.
• Poskytněte podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Ve vrstvě 1 musí u pacientů selhat jeden předchozí režim systémové chemoterapie. Ve vrstvě 2 musí u pacientů s RDD selhat léčba kortikosteroidy. U pacientů s ECD, u kterých byla potvrzena mutace BRAF V600E, se musela léčba inhibitorem BRAF nezdařila nebo nejsou považováni za způsobilé pro takovou léčbu.
• Neexistuje žádné omezení množství nebo typu předchozí terapie nebo léků.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zařazením. Pacienti mužského a ženského pohlaví musí během studie a minimálně 6 měsíců po léčbě ve studii používat účinnou metodu antikoncepce.
• Schopní porozumět povaze výzkumu, potenciálním rizikům a přínosům studie a schopni poskytnout platný informovaný souhlas.

• Účastníci musí mít adekvátní funkce kostní dřeně, jak je definováno níže, s výjimkou těch, kteří mají postižený hematopoetický systém, u nichž lze od těchto kritérií upustit:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 750 buněk/µl
  • Krevní destičky ≥75 000/µL

• Účastníci musí mít odpovídající orgánové funkce, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin ≤ 2,5x ústavní horní hranice normálu
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud to nesouvisí s postižením LCH
  • Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:
  • Pediatrická populace (pacienti < 18 let): Kreatinin v normálních mezích nebo vypočtená clearance kreatininu vyšší nebo rovna 90 ml/min/1,73 m2 vypočtené pomocí Schwartzova vzorce pro odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR), kde GFR (ml/min/1,73 m2) = k x výška (cm)/sérový kreatinin (mg/dl). k je konstanta úměrnosti, která se mění s věkem a je funkcí vylučování kreatininu močí na jednotku tělesné velikosti; 0,45 do 12 měsíců věku; 0,55 děti a dospívající dívky; a 0,70 dospívajících chlapců.
  • Dospělá populace (pacienti >= 18 let): Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,0 mg/dl; pokud sérový kreatinin >1,0 mg/dl, pak odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) musí být >60 ml/min/1,73 m2, jak je vypočteno pomocí rovnice Modifikace stravy u onemocnění ledvin, kde předpokládaná GFR (ml/min/1,73 m2) = 186 x (sérový kreatinin)-1,154 x (věk v letech)-0,203 x (0,742, pokud je pacientem žena) x (1,212, pokud je pacient černý), kde se sérový kreatinin měří v mg/dl.
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ústavní horní hranice normálu

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 2 týdny. Léčba kortikosteroidy je povolena.
• Účastníci nemusí dostávat žádné další zkoumané látky zaměřené na histiocytózu.
• Klofarabin je vylučován především ledvinami. Lékům se známou renální toxicitou (např. vankomycin, amfotericin B, acyklovir, cyklosporin, metotrexát, takrolimus) je proto třeba se během 5 dnů léčby klofarabinem v každém cyklu v co největší míře vyhnout, nebo je-li to nutné, podávat je opatrně a za pečlivého sledování .
• Použití alternativních léků (např. bylinných nebo rostlinných, které by mohly interferovat s klofarabinem) není povoleno během celého období studie.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože klofarabin je nukleosidový analog s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky klofarabinem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena klofarabinem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Pacienti s anamnézou předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT), zvýšeným konjugovaným sérovým bilirubinem při vstupu do studie, nekontrolovanou systémovou mykotickou, bakteriální nebo jinou infekcí, anamnézou infekce hepatitidy B nebo C nebo cirhózou v anamnéze.
• Jedinci, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní na kombinovanou antiretrovirovou terapii, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s klofarabinem. Kromě toho jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.