Studie van clofarabine bij patiënten met recidiverende of refractaire Langerhanscelhistiocytose en LCH-gerelateerde aandoeningen

Inclusiecriteria:

• Voorafgaande diagnose van Langerhans-celhistiocytose (stratum 1) of LCH-gerelateerde aandoening (stratum 2) vastgesteld door standaard diagnostische criteria en histologisch bevestigd.
• Bewijs van actieve ziekte (histologische bevestiging van reactivering of progressie is niet vereist).
• Prestatiescore > 70% (gebruik Lansky-score voor leeftijd < 16 en Karnofsky-score voor leeftijd = >16).
• Patiënten van alle leeftijden komen in aanmerking.
• Geef ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• In stratum 1 moeten patiënten gefaald hebben op één eerdere systemische chemotherapiebehandeling. In stratum 2 moeten RDD-patiënten een mislukte behandeling met corticosteroïden hebben gehad. ECD-patiënten met een bevestigde BRAF V600E-mutatie moeten een mislukte behandeling met een BRAF-remmer hebben ondergaan of komen niet in aanmerking voor een dergelijke behandeling.
• Er is geen beperking van de hoeveelheid of het type eerdere therapie of medicijnen.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten tijdens de studie en gedurende minimaal 6 maanden na de studiebehandeling een effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
• In staat om het onderzoekskarakter, de potentiële risico's en voordelen van het onderzoek te begrijpen, en in staat om geldige geïnformeerde toestemming te geven.

• Deelnemers moeten adequate beenmergfuncties hebben zoals hieronder gedefinieerd, behalve degenen met betrokkenheid van het hematopoietische systeem voor wie van deze criteria kan worden afgezien:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 750 cellen/µL
  • Bloedplaatjes ≥75.000/µL

• Deelnemers moeten adequate orgaanfuncties hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine ≤ 2,5x institutionele bovengrens van normaal
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij het verband houdt met betrokkenheid van LCH
  • Adequate nierfunctie gedefinieerd als:
  • Pediatrische populatie (patiënten < 18 jaar): creatinine binnen normale grenzen of berekende creatinineklaring groter dan of gelijk aan 90 ml/min/1,73 m2 zoals berekend met de formule van Schwartz voor geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) waarbij GFR (ml/min/1,73 m2) = k x lengte (cm)/serumcreatinine (mg/dl). k is een evenredigheidsconstante die varieert met de leeftijd en een functie is van creatinine-excretie in de urine per eenheid van lichaamsgrootte; 0,45 tot 12 maanden oud; 0,55 kinderen en adolescente meisjes; en 0,70 adolescente jongens.
  • Volwassen populatie (patiënten >= 18 jaar): serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,0 mg/dl; als serumcreatinine >1,0 mg/dL, dan moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >60 ml/min/1,73 zijn m2 zoals berekend door de Modification of Diet in Renal Disease-vergelijking waarbij voorspelde GFR (ml/min/1,73 m2) = 186 x (serumcreatinine)-1,154 x (leeftijd in jaren)-0,203 x (0,742 als patiënt een vrouw is) x (1,212 als patiënt zwart is), waarbij serumcreatinine wordt gemeten in mg/dL.
  • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend. Behandeling met corticosteroïden is toegestaan.
• Het is mogelijk dat deelnemers geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen die gericht zijn op histiocytose.
• Clofarabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren. Daarom moeten geneesmiddelen met bekende niertoxiciteit (bijv. vancomycine, amfotericine B, aciclovir, ciclosporine, methotrexaat, tacrolimus) zoveel mogelijk worden vermeden tijdens de 5 dagen behandeling met clofarabine in elke cyclus of, indien nodig, met voorzichtigheid en met nauwlettende controle worden toegediend. .
• Het gebruik van alternatieve medicijnen (bijv. kruidengeneesmiddelen of botanische medicijnen die de werking van clofarabine kunnen verstoren) is gedurende de gehele onderzoeksperiode niet toegestaan.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat clofarabine een nucleoside-analoog is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met clofarabine, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met clofarabine. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), verhoogd geconjugeerd serumbilirubine bij aanvang van het onderzoek, ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of andere infectie, een voorgeschiedenis van hepatitis B- of C-infectie of een voorgeschiedenis van cirrose.
• Personen waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met clofarabine. Bovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.