Vandetanib 联合二甲双胍治疗 HLRCC 或 SDH 相关肾癌或散发性乳头状肾细胞癌患者
Vandetanib 联合二甲双胍在 HLRCC 或 SDH 相关肾癌或散发性乳头状肾细胞癌受试者中的 I/II 期试验
背景：
- 对于患有某些晚期肾癌的人，尚无确定的治疗方法。 这些肿瘤通常对目前可用的治疗反应不佳。 研究人员认为，两种治疗其他疾病的药物二甲双胍和凡德他尼可以帮助晚期肾癌患者。
客观的：
- 在晚期肾癌患者中测试二甲双胍和凡德他尼的组合。 该研究的第一阶段将确定药物的安全剂量。 II 期将在某些肾癌患者中测试该剂量。
合格：
- 对于 I 期，18 岁及以上患有晚期肾癌的人
- 对于 II 期，18 岁及以上患有晚期遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 (HLRCC)、琥珀酸脱氢酶肾细胞癌 (SDH-RCC) 或与遗传综合征无关的晚期乳头状肾细胞癌的人
设计：
- 这项研究将持续数月。
- 将对参与者进行病史和体检筛查。
- 参与者将每天口服研究药物。
- 参与者将每天测量并记录他们的血压。
- 参与者将面临许多测试：
- 血液和尿液检查
- 磁共振成像 (MRI)、计算机断层扫描 (CT)、正电子发射断层扫描 (PET) 扫描和其他成像测试：它们将位于为他们的身体拍照的机器中。
- 心电图（ECG）：软电极会粘在皮肤上。 机器将记录心脏信号。
- 骨扫描
- 一些参与者可能会进行妇科评估或拍摄皮肤肿瘤的照片。
- 参与者将进行可选的肿瘤活检。
- 在他们停止服用药物后，参与者可能会有病史、体格检查和血液检查。 他们将每年通过电话联系一次，了解他们的近况。
研究概览
详细说明
背景：
- 晚期肾细胞癌 (RCC) 的管理仍然是一个挑战，特别是对于患有乳头状和非透明细胞变异型 RCC 的患者而言，对于这些患者，尚无已证明有益的标准疗法。
- 与遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 (HLRCC) 相关的肿瘤中克雷布斯循环酶富马酸水合酶 (FH) 的失活导致代谢转变，其特征在于 a) 依赖有氧糖酵解来产生能量，b) 缺氧诱导因子 1 的上调(HIF 1-) 及其促进葡萄糖输送和摄取以促进有氧糖酵解的下游靶标，以及 c) 下调 5' AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)，从而激活哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 通路和大分子合成增加。
- 另一种克雷布斯循环酶琥珀酸脱氢酶 (SDH) 的失活也与具有上述某些代谢特征的家族性肾癌有关。
- Vandetanib 是一种双重血管内皮生长因子受体 (VEGFR)/估计肾小球滤过率 (EGFR) 抑制剂，可逆转与富马酸水合酶 (FH)（和 SDH）失活相关的代谢表型，并且在 FH-/- 和SDH -/- 肿瘤。 在 FH -/- 肿瘤的临床前模型中，二甲双胍可激活 AMPK，并在与凡德他尼联合使用时显示出强大的协同作用。
- 在此 1/2 期试验中，我们首先建议建立凡德他尼和二甲双胍联合治疗的安全性和剂量参数。 然后，我们建议测试凡德他尼联合二甲双胍在 HLRCC 或 SDH 相关 RCC 患者以及散发性乳头状 RCC 患者中的活性。
客观的：
第一阶段组成部分：
-确定凡德他尼联合二甲双胍治疗晚期 RCC 患者的安全性和最大耐受剂量。
第二阶段组成部分：
-确定总体反应率（实体瘤反应评估标准（RECIST 1.1）在患有 1）与遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）或琥珀酸脱氢酶肾细胞癌（SDH）相关的晚期 RCC 患者中联合凡德他尼/二甲双胍治疗后-RCC)，和 2) 晚期散发性乳头状肾细胞癌。
合格：
第一阶段组成部分：
- 晚期 RCC 的诊断
- 透明细胞 RCC 患者必须已经拒绝、无法接受、进展或不耐受高剂量 IL-2 或已建立的一线和二线 VEGF 和/或 mTOR 靶向药物
- 非透明细胞 RCC 患者无需既往治疗，但允许既往治疗
第二阶段组成部分：
- 与 HLRCC 或 SDH-RCC（队列 1）或散发性/非 HLRCC 乳头状 RCC（队列 2）相关的晚期 RCC 的诊断
- 不超过 2 个先前的 VEGF 通路拮抗剂方案
第一阶段和第二阶段的一般要求：
- 年龄大于等于18
- 需要治疗的脑转移或脊髓压迫，除非治疗在开始方案治疗前至少 4 周结束，并且在没有类固醇治疗的情况下病情稳定至少 10 天
- 入组前 4 周内未进行大手术或伤口愈合不充分
- 足够的器官功能
设计：
第一阶段组成部分：
- vandetanib 和二甲双胍的联合用药起始剂量分别为每天 300 mg (QD) 和 250 mg 每天两次 (BID)。
- 该研究设计基于单臂、固定顺序剂量递增的 1 期研究，使用改进的斐波那契模式。
- 最多 6 名患者可能会被纳入一个特定的剂量组合队列。 基于将评估 3 个剂量水平的假设，可评估患者的总数将为 18 人。 为了允许一些可能无法评估的患者，这部分研究的应计上限将设置为 21。根据剂量递增的进行方式和观察到的不良事件，应计的患者总数可能会通过以下方式改变协议修正案。
第二阶段组成部分：
- 一旦确定了最大耐受剂量 (MTD)，将在第 2 阶段评估适当的组合剂量。
患者将被纳入两个独立的平行队列之一：
- 队列 1 患有晚期 HLRCC 或 SDH 相关 RCC 的患者。
- 队列 2 患有晚期散发性/非 HLRCC 乳头状肾癌的患者。
- 将使用 RECIST 1.1 每 8-12 周评估一次患者的反应。
- 该研究基于开放标签两阶段优化 II 期设计。
- 这部分研究的应计上限为每个队列 21 名患者。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
诊断/组织学
- I 期组成部分 - 经组织学证实的任何亚型的晚期肾细胞癌 (RCC)。
- II 期组成部分 - 与 1) 遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 (HLRCC) 或琥珀酸脱氢酶 (SDH)（队列 1）相关的晚期 RCC；或 2) 晚期非 HLRCC 相关乳头状 RCC（队列 2）。
- 第 1 阶段：患者必须患有可评估的疾病
第 2 阶段：患者必须具有基于实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 标准的可测量疾病，定义为至少一个可以在至少一个维度上准确测量的病变（非结节病变的最长直径记录和结节病变的短轴）使用常规技术 >20 毫米或使用螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) >10 毫米（淋巴结除外，它必须 >15 毫米）。
3. 先前治疗
- 1 期 - 透明细胞 RCC 患者必须对高剂量白细胞介素 2 (IL-2) 或标准的一线和二线血管内皮生长因子 (VEGF) 有所下降、不符合接受条件、进展或不耐受，或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 靶向药物。 由于转移性非透明细胞 RCC 没有标准疗法，因此不需要预先治疗。
- 阶段 2- 不超过两种先前的 VEGF 通路靶向药物
既往未用vandetanib治疗。 允许以前或正在进行的二甲双胍治疗。
4.年龄大于或等于18岁。
5. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 <2 (Karnofsky >60%)。
6. 有生育能力的女性患者妊娠试验（尿液或血清）阴性。
7. 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：
中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL
血小板大于或等于 100,000/mcL
总胆红素小于或等于参考范围上限的 1.5 倍（< 吉尔伯特病患者参考范围上限的 3 倍）
天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 小于或等于 2.5 X 机构正常上限
估计肾小球滤过率 (eGFR)（慢性肾脏病流行病学协作组织 (CKD-EPI)）大于或等于 50 mL/min/1.73 米^2
8. 有生育能力的男性和女性必须同意在参与研究期间和凡德他尼/二甲双胍治疗后至少 6 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与本研究期间怀孕（无论是参与者还是男性参与者的伴侣）或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的主治医生。
9.受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。
排除标准：
- 已知对凡德他尼或二甲双胍有严重过敏反应。
- 需要治疗的脑转移或脊髓压迫，除非治疗在开始方案治疗前至少 4 周结束，并且在没有类固醇治疗的情况下病情稳定至少 10 天。
- 在开始治疗前 28 天内进行过大手术（包括任何具有显着失血风险、全身麻醉时间延长或至少需要住院过夜的手术）或先前手术的切口/疤痕未充分愈合。
- 任何未解决的慢性毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级或更高的先前抗癌治疗（该标准不适用于脱发）。
不可接受的电解质值，包括：
- 尽管有补充，钾仍 <4.0 mmol/L，或钾升高超过 CTCAE 1 级上限。
- 尽管有补充，但镁仍低于正常范围的下限，或镁升高超过 CTCAE 1 级上限。
- 低于正常范围的离子钙或校正钙值或高于 CTCAE 1 级上限的高钙血症。
- 重大心脏事件（例如，心肌梗死），开始治疗前 12 周内纽约心脏协会 (NYHA) 的心脏病分类大于或等于 2，或存在研究者认为增加风险的心脏病室性心律失常。
- 心律失常史（多灶性室性早搏、二联律、三联律、室性心动过速），有症状或需要治疗（CTCAE 3 级），有症状或尽管治疗仍无法控制的心房颤动，或无症状的持续性室性心动过速。 允许通过药物控制房颤的患者。
- 药物治疗无法控制的高血压（收缩压大于 140 毫米汞柱 [mmHg] 或舒张压大于 90 毫米汞柱）。
- 间质性肺病、药物引起的间质病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史或任何临床活动性间质性肺病的证据。
- 蛋白尿 > 1 克/24 小时
- 严重或不受控制的全身性疾病或任何并发情况的证据，研究者认为这些情况使患者不希望参加试验或会危及对方案的依从性。
- 在过去 2 年内需要治疗的其他组织学的先前或当前侵袭性恶性肿瘤，除了充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌（仅限第 2 期）。
13 先天性长 Q 波 T 波 (QT) 综合征。
14 已知与尖端扭转型室性心动过速有关的任何伴随药物 研究者认为不能停用的药物是允许的，但必须密切监测
15. 细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 功能的任何伴随强效诱导剂（有关不断更新的 CYP3A4 诱导剂列表，请参阅 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx）。
16 与需要停用该药物的其他药物相关的 QT 延长史。
17 Fridericia's (QTcF) 校正无法测量或筛查心电图 (ECG) >450 ms（注意：如果患者筛查 ECG 的 QTcF 间期 >450 ms，筛查 ECG 可能会重复两次 [至少间隔 24 小时]共有 3 个 ECG。 三者的平均 QTcF
筛查心电图必须小于或等于 450 毫秒，患者才有资格参加研究）。
18. 目前正在哺乳的妇女。
19. 可能影响患者吸收试验药物或耐受进一步腹泻的能力的积极治疗-难治性腹泻。
20. 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格，因为可能与凡德他尼/二甲双胍发生药代动力学相互作用。
21. 活动性咯血、有临床意义的非痔疮性胃肠道出血或有出血素质者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：I 期成分——凡德他尼
第一阶段组成部分
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第一阶段：凡德他尼每天口服 (PO) 300 毫克，并联合剂量递增的二甲双胍。
其他名称：
第一阶段：二甲双胍起始剂量 250mg 每天口服 (PO) 与 vandetanib 联合使用
其他名称：
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|
实验性的：II 期成分 - 凡德他尼/二甲双胍
二期工程
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II 期：凡德他尼和二甲双胍每天以确定的最大耐受剂量 (MTD) 口服 (PO)。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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1 期成分——Vandetanib 和二甲双胍联合用于转移性肾细胞癌 (RCC) 患者的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：最后一位患者开始治疗后 42 天。
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MTD 是在 1 个治疗周期期间（达到给定剂量水平的二甲双胍预期剂量后 42 天）最多 6 名患者中不超过 1 名出现剂量限制性毒性 (DLT) 的剂量水平，以及剂量低于至少 2 名（≤6 名）患者因实验方案而出现 DLT 时的剂量。
DLT 被定义为 III 级或更严重的腹泻，导致住院治疗或尽管使用了最佳的止泻药仍持续 > 48 小时；尽管采取了最佳的抗腹泻预防措施，但仍出现 IV 级腹泻； III 级或更严重的恶心或呕吐，尽管使用了最佳止吐药；尽管进行了最佳的抗高血压治疗，仍未控制（至 140/90 mmHg 或以下）的 III 级高血压； III 级升高的血清肌酐不能在 48 小时内通过水合作用纠正到 1 级或更好； 72 小时内无法通过医疗管理纠正的电解质异常。
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最后一位患者开始治疗后 42 天。
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第 2 阶段组成部分 - 凡德他尼和二甲双胍联合治疗后具有总体反应率的参与者百分比
大体时间：开始治疗后大约 8 周，此后前 32 周每 8 周一次，然后在治疗期间每 12 周一次
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在患有 1) 与遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 (HLRCC) 或琥珀酸脱氢酶 (SDH) 相关的晚期肾细胞癌 (RCC) 或琥珀酸脱氢酶 (SDH) 和 2) 的患者中，在接受凡德他尼和二甲双胍联合治疗后具有总体缓解率的参与者百分比通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 评估的晚期散发性/非 HLRCC 乳头状肾细胞癌。
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开始治疗后大约 8 周，此后前 32 周每 8 周一次，然后在治疗期间每 12 周一次
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第 2 阶段组成部分 - 无进展生存期 (PFS)
大体时间：从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准
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无进展生存期 (PFS) 定义为从治疗开始到疾病进展或死亡（以先发生者为准）的持续时间。
进展由 评估并定义为目标病变直径总和至少增加 20%，以研究中的最小总和作为参考（如果研究中最小总和，则包括基线总和）。
一个或多个新病变的出现也被认为是进展。
|
从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准
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第 2 阶段组件 - 进展时间 (TTP)
大体时间：开始治疗后大约 8 周，此后前 32 周每 8 周一次，然后在治疗期间每 12 周一次
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进展时间是治疗的第一天到疾病进展的那一天之间的时间。
进展通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 进行评估，定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，以研究中的最小总和作为参考（这包括基线总和，如果是研究中最小的）。
一个或多个新病变的出现也被认为是进展。
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开始治疗后大约 8 周，此后前 32 周每 8 周一次，然后在治疗期间每 12 周一次
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第 1 阶段组成部分 - 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v4.0) 评估的严重和非严重不良事件参与者的数量。
大体时间：约24个月
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以下是根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v4.0) 评估的严重和非严重不良事件参与者的数量。
非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。
严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或受试者，可能需要医疗或手术干预以防止上述结果之一。
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约24个月
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第 1 阶段组成部分 - 具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：从达到给定剂量水平的二甲双胍预期剂量开始第 1 或 42 天周期
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DLT 被定义为 III 级或更严重的腹泻，导致住院治疗或尽管使用了最佳的止泻药仍持续 > 48 小时；尽管采取了最佳的抗腹泻预防措施，但仍出现 IV 级腹泻； III 级或更严重的恶心或呕吐，尽管使用了最佳止吐药；尽管进行了最佳的抗高血压治疗，仍未控制（至 140/90 mmHg 或以下）的 III 级高血压； III 级升高的血清肌酐不能在 48 小时内通过水合作用纠正到 1 级或更好； 72 小时内无法通过医疗管理纠正的电解质异常。
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从达到给定剂量水平的二甲双胍预期剂量开始第 1 或 42 天周期
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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