Vandetanib metforminnal kombinálva HLRCC-vel vagy SDH-asszociált veserákkal vagy sporadikus papilláris vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

  1. Diagnózis/Szövettan

     1. I. fázisú komponens – Szövettanilag igazolt előrehaladott vesesejtes karcinóma (RCC) bármely altípusból.
     2. II. fázisú komponens – 1) Örökletes leiomyomatosis és vesesejtes karcinóma (HLRCC) vagy szukcinát-dehidrogenáz (SDH) (1. kohorsz) kapcsolódó fejlett RCC; VAGY 2) előrehaladott, nem HLRCC-vel kapcsolatos papilláris RCC (2. kohorsz).
  2. 1. fázis: A betegeknek értékelhető betegséggel kell rendelkezniük

2. fázis: A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST 1.1) kritériumai alapján, amelyet legalább egy olyan elváltozásként határoznak meg, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetén rögzítendő legnagyobb átmérő és rövid tengely csomóponti elváltozások esetén) >20 mm hagyományos technikákkal vagy >10 mm spirális komputertomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) esetén (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek >15 mm-nek kell lenniük).

3. Előzetes terápia

1. 1. fázis: A tiszta sejtes RCC-ben szenvedő betegeknek vagy csökkentnek kell lenniük, nem kell kapniuk, előrehaladtak, vagy nem tolerálták a nagy dózisú Interleukin 2-t (IL-2), vagy a standard első és második vonalbeli vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF), vagy rapamicin (mTOR) célzott szerek emlős célpontja. Mivel a metasztatikus nem-tiszta sejtes RCC-re nincs standard terápia, nincs szükség előzetes kezelésre.
2. 2. fázis – legfeljebb két korábbi VEGF-útvonal célzott szer

3. Nincs korábbi vandetanib-kezelés. Korábbi vagy folyamatban lévő metformin-kezelés megengedett.

   4. 18 évnél nagyobb vagy azzal egyenlő életkor.

   5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye <2 (Karnofsky >60%).

   6. Negatív terhességi teszt (vizelet vagy szérum) fogamzóképes korú nőbetegeknél.

   7. A betegeknek normál szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

   abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb

   100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék

   az összbilirubin a referenciatartomány felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő (< a referenciatartomány felső határának háromszorosa Gilbert-kórban szenvedő betegeknél)

   aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics transzamináz (SGPT) kevesebb, mint 2,5-szerese a normál intézményi felső határának

   Becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) (krónikus vesebetegség-epidemiológiai együttműködés (CKD-EPI), legalább 50 ml/perc/1,73 m^2

   8. A fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és legalább 6 hónapig a vandetanib/metformin terápia után. Ha egy nő teherbe esik (akár egy résztvevő, akár egy férfi résztvevő partnere), vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

   9. Az alany megértési képessége és hajlandósága egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.

   KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

   1. Súlyos allergiás reakció vandetanibbal vagy metforminnal szemben.
   2. Kezelést igénylő agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió, kivéve, ha a kezelés legalább 4 héttel a protokollterápia megkezdése előtt véget ért, és az állapot legalább 10 napig stabil szteroid kezelés nélkül.
   3. A kezelés megkezdése előtt 28 napon belül végzett nagy műtét (ideértve minden olyan műtétet, amely jelentős vérveszteség kockázatával jár, hosszan tartó általános érzéstelenítés, vagy legalább egy éjszakai kórházi felvételt igényel) a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, vagy a korábbi műtétből származó nem megfelelően gyógyult metszés/heg.
   4. Bármilyen megoldatlan krónikus toxicitás, amely meghaladja a 2. fokozatú mellékhatások (CTCAE) általános terminológiai kritériumait, vagy magasabb a korábbi rákellenes terápia során (ez a kritérium nem vonatkozik alopeciára).

   5. Elfogadhatatlan elektrolit értékek, beleértve:

      • Kálium <4,0 mmol/l a pótlás ellenére, vagy a CTCAE 1. fokozatú felső határa fölé emelkedett káliumszint.
      • Magnézium a normál tartomány alsó határa alatt a kiegészítés ellenére, vagy a CTCAE 1. fokozatú felső határa fölé emelkedett magnéziumszint.
      • Ionizált kalcium vagy korrigált kalciumértékek a normál tartomány alatt, vagy hiperkalcémia a CTCAE 1. fokozatú felső határa felett.
   6. Jelentős szívesemény (pl. szívinfarktus), a szívbetegség New York Heart Association (NYHA) besorolása 2-nél nagyobb vagy egyenlő a kezelés megkezdése előtt 12 héten belül, vagy olyan szívbetegség jelenléte, amely a Vizsgáló véleménye szerint növeli a szívbetegség kockázatát. kamrai aritmia.
   7. Az anamnézisben szereplő szívritmuszavar (multifokális korai kamrai összehúzódások, bigeminia, trigeminia, kamrai tachycardia), amely tüneti jellegű vagy kezelést igényel (CTCAE 3. fokozat), tüneti vagy kontrollálatlan pitvarfibrilláció a kezelés ellenére, vagy tünetmentes, tartós kamrai tachycardia. A gyógyszeres kezeléssel kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek megengedettek.
   8. Orvosi kezeléssel nem szabályozott magas vérnyomás (140 higanymilliméternél nagyobb szisztolés vérnyomás vagy 90 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomás).
   9. Intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális betegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka.
   10. Proteinuria > 1 gramm/24 óra
   11. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre vagy bármely olyan egyidejű állapotra utaló bizonyíték, amely a vizsgálatot végzők véleménye szerint nem kívánatos, hogy a beteg részt vegyen a vizsgálatban, vagy amely veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést.
   12. Az elmúlt 2 év során kezelést igénylő egyéb szövettani invazív rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot (csak a 2. fázisban).

   13 Veleszületett hosszú Q-hullámú T-hullám (QT) szindróma.

   14 Bármilyen egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amelyről ismert, hogy összefüggésbe hozható a Torsades de Pointes gyógyszerekkel. A vizsgáló véleménye szerint nem lehet abbahagyni, de megengedett, azonban szorosan ellenőrizni kell.

   15 .A citokróm P450 3A4 (CYP3A4) funkciójának bármely egyidejű erős induktora (a CYP3A4 induktorok folyamatosan frissített listáját lásd a http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx oldalon).

   16 Az anamnézisben előforduló QT-megnyúlás más olyan gyógyszerekkel összefüggésben, amelyek miatt az adott gyógyszer szedésének abbahagyása volt szükséges.

   17 Fridericia (QTcF) korrekciója nem mérhető vagy >450 ms a szűrési elektrokardiogramon (EKG) (Megjegyzés: Ha a beteg QTcF intervalluma >450 ms a szűrési EKG-n, a szűrő EKG kétszer megismételhető [legalább 24 órás különbséggel] összesen 3 EKG. Az átlagos QTcF a háromból

   a szűrési EKG-nak legfeljebb 450 ms-nak kell lennie ahhoz, hogy a beteg jogosult legyen a vizsgálatra).

   18. Jelenleg szoptató nők.

   19. Aktív kezelésre refrakter hasmenés, amely befolyásolhatja a betegnek a próbaszer felszívódását vagy a további hasmenés tolerálhatóságát.

   20. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem jogosultak a vandetanib/metformin farmakokinetikai kölcsönhatásaira.

   21. Aktív hemoptysisben, klinikailag jelentős nem hemorrhoidalis gastrointestinalis (GI) vérzésben vagy vérzéses diathesisben szenvedő betegek