Le vandétanib en association avec la metformine chez les personnes atteintes d'un cancer du rein associé au HLRCC ou à la SDH ou d'un carcinome rénal papillaire sporadique

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Diagnostic/Histologie

     1. Composante de phase I - Carcinome à cellules rénales avancé confirmé histologiquement (RCC) de tout sous-type.
     2. Composante de phase II - RCC avancé associé à 1) léiomyomatose héréditaire et carcinome à cellules rénales (HLRCC) ou succinate déshydrogénase (SDH) (cohorte 1) ; OU 2) RCC papillaire avancé non lié au HLRCC (cohorte 2).
  2. Phase 1 : Les patients doivent avoir une maladie évaluable

Phase 2 : Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), définis comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et petit axe pour les lésions ganglionnaires) > 20 mm avec les techniques conventionnelles ou > 10 mm avec la tomodensitométrie (TDM) en spirale ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) (sauf pour les ganglions lymphatiques, qui doivent être > 15 mm).

3. Traitement antérieur

1. Phase 1 - Les patients atteints d'un CCR à cellules claires doivent avoir refusé, ne pas être éligibles pour recevoir, avoir progressé ou être intolérants à l'interleukine 2 (IL-2) à forte dose ou au facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) standard de première et de deuxième ligne, ou cible mammifère de rapamycine (mTOR) agents ciblés. Comme il n'y a pas de traitement standard pour le CCR métastatique à cellules non claires, aucun traitement préalable n'est requis.
2. Phase 2 - Pas plus de deux agents ciblés sur la voie du VEGF

3. Aucun traitement antérieur par le vandétanib. Un traitement antérieur ou en cours par la metformine est autorisé.

   4. Âge supérieur ou égal à 18 ans.

   5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %).

   6. Test de grossesse négatif (urine ou sérum) pour les patientes en âge de procréer.

   7. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL

   plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL

   bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la plage de référence (< 3 x la limite supérieure de la plage de référence chez les patients atteints de la maladie de Gilbert)

   aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) inférieure ou égale à 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale

   Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) supérieur ou égal à 50 mL/min/1,73 m^2

   8. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après le traitement par vandétanib/metformine. Si une femme tombe enceinte (qu'il s'agisse d'une participante ou du partenaire d'un participant masculin) ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

   9. Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

   CRITÈRE D'EXCLUSION:

   1. Réaction allergique grave connue au vandétanib ou à la metformine.
   2. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière nécessitant un traitement, sauf si le traitement s'est terminé au moins 4 semaines avant le début du protocole de traitement et que l'état est stable sans traitement stéroïdien depuis au moins 10 jours.
   3. Chirurgie majeure (comprend toute chirurgie qui comporte un risque important de perte de sang, des périodes prolongées d'anesthésie générale ou qui nécessite au moins une hospitalisation d'une nuit) dans les 28 jours précédant le début du traitement ou une incision/cicatrice mal cicatrisée d'une chirurgie antérieure.
   4. Toute toxicité chronique non résolue supérieure au grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur (ce critère ne s'applique pas à l'alopécie).

   5. Valeurs d'électrolytes inacceptables, y compris :

      • Potassium <4,0 mmol/L malgré la supplémentation, ou potassium élevé au-dessus de la limite supérieure de grade 1 CTCAE.
      • Magnésium en dessous de la limite inférieure de la plage normale malgré la supplémentation, ou magnésium élevé au-dessus de la limite supérieure CTCAE Grade 1.
      • Valeurs de calcium ionisé ou de calcium corrigé inférieures à la plage normale ou hypercalcémie supérieure à la limite supérieure de grade CTCAE 1.
   6. Événement cardiaque significatif (p. ex., infarctus du myocarde), classification de la maladie cardiaque de la New York Heart Association (NYHA) supérieure ou égale à 2 dans les 12 semaines précédant le début du traitement, ou présence d'une maladie cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque de arythmie ventriculaire.
   7. Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire), symptomatique ou nécessitant un traitement (CTCAE Grade 3), fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré le traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments sont autorisés.
   8. Hypertension non contrôlée par un traitement médical (pression artérielle systolique supérieure à 140 millimètres de mercure [mmHg] ou pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg).
   9. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, maladie interstitielle d'origine médicamenteuse, pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
   10. Protéinurie > 1gramme/24h
   11. Preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée ou de toute condition concomitante qui, de l'avis des enquêteurs, rend indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole.
   12. Tumeurs malignes invasives antérieures ou actuelles d'autres histologies nécessitant un traitement au cours des 2 dernières années, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau correctement traités (phase 2 uniquement).

   13 Syndrome congénital des ondes Q longues et des ondes T (QT).

   14 Tous les médicaments concomitants connus pour être associés aux torsades de pointes Les médicaments qui, de l'avis des enquêteurs, ne peuvent pas être interrompus, sont autorisés cependant, doivent être surveillés de près

   15. Tout inducteur puissant concomitant de la fonction du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (voir http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx pour une liste continuellement mise à jour des inducteurs du CYP3A4).

   16 Antécédents d'allongement de l'intervalle QT associé à d'autres médicaments ayant nécessité l'arrêt de ce médicament.

   17 Correction de Fridericia (QTcF) non mesurable ou > 450 ms sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage (Remarque : si un patient a un intervalle QTcF > 450 ms sur l'ECG de dépistage, l'ECG de dépistage peut être répété deux fois [à au moins 24 heures d'intervalle] total de 3 ECG. Le QTcF moyen des trois

   les ECG de dépistage doivent être inférieurs ou égaux à 450 ms pour que le patient soit éligible à l'étude).

   18. Les femmes qui allaitent actuellement.

   19. Diarrhée active réfractaire au traitement pouvant affecter la capacité du patient à absorber les agents de l'essai ou à tolérer davantage de diarrhée.

   20. Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le vandétanib/metformine.

   21. Patients présentant une hémoptysie active, des saignements gastro-intestinaux (GI) non hémorroïdaux cliniquement significatifs ou ceux présentant une diathèse hémorragique