Vandetanib i kombination med metformin hos personer med HLRCC eller SDH-associerad njurcancer eller sporadisk papillär njurcellscancer

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Diagnos/Histologi

     1. Fas I-komponent - Histologiskt bekräftat avancerad njurcellscancer (RCC) av vilken subtyp som helst.
     2. Fas II-komponent - Avancerad RCC associerad med 1) Ärftlig leiomyomatos och njurcellscancer (HLRCC) eller succinatdehydrogenas (SDH) (Kohort 1); ELLER 2) avancerad icke HLRCC-relaterad papillär RCC (Kohort 2).
  2. Fas 1: Patienter måste ha evaluerbar sjukdom

Fas 2: Patienter måste ha mätbar sjukdom baserat på kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST 1.1), definierade som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kort axel för nodala lesioner) som >20 mm med konventionella tekniker eller som >10 mm med spiral datortomografi (CT) scan eller magnetisk resonanstomografi (MRT) (förutom lymfkörtlar, som måste vara >15 mm).

3. Tidigare terapi

1. Fas 1- Patienter med klarcells-RCC måste antingen ha avböjt, inte berättigade att få, ha utvecklats på eller vara intoleranta mot hög dos Interleukin 2 (IL-2), eller standard första och andra linjens vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), eller däggdjursmål för rapamycin (mTOR)-målinriktade medel. Eftersom det inte finns någon standardterapi för metastaserande icke-clear cell RCC, krävs ingen tidigare behandling.
2. Fas 2- Högst två tidigare VEGF-vägmålinriktade medel

3. Ingen tidigare behandling med vandetanib. Tidigare eller pågående behandling med metformin är tillåten.

   4. Ålder högre än eller lika med 18 år.

   5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus <2 (Karnofsky >60%).

   6. Negativt graviditetstest (urin eller serum) för kvinnliga patienter i fertil ålder.

   7. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 500/mcL

   blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL

   totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5x övre gräns för referensintervall (< 3x övre gräns för referensintervall hos patienter med Gilberts sjukdom)

   aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT) mindre än eller lika med 2,5 X institutionell övre normalgräns

   Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) större än eller lika med 50 ml/min/1,73 m^2

   8. Fertila män och kvinnor måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) under hela studiedeltagandet och i minst 6 månader efter vandetanib/metforminbehandling. Om en kvinna skulle bli gravid (antingen en deltagare eller partner till en manlig deltagare) eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

   9. Subjektets förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

   EXKLUSIONS KRITERIER:

   1. Känd allvarlig allergisk reaktion mot vandetanib eller metformin.
   2. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression som kräver behandling, såvida inte behandlingen avslutades minst 4 veckor innan protokollbehandling påbörjas och tillståndet har varit stabilt utan steroidbehandling i minst 10 dagar.
   3. Större operationer (inkluderar alla operationer som medför betydande risk för blodförlust, förlängda perioder av generell anestesi eller kräver åtminstone en sjukhusinläggning över natten) inom 28 dagar innan behandlingen påbörjas eller otillräckligt läkt snitt/ärr från tidigare operation.
   4. All olöst kronisk toxicitet som är större än Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2 eller högre från tidigare anti-cancerterapi (detta kriterium gäller inte alopeci).

   5. Oacceptabla elektrolytvärden, inklusive:

      • Kalium <4,0 mmol/L trots tillskott, eller förhöjt kalium över den övre gränsen för CTCAE Grad 1.
      • Magnesium under den nedre gränsen för normalområdet trots tillskott, eller förhöjt magnesium över den övre gränsen för CTCAE Grad 1.
      • Joniserat kalcium eller korrigerade kalciumvärden under det normala intervallet eller hyperkalcemi över den övre gränsen för CTCAE Grad 1.
   6. Signifikant hjärthändelse (t.ex. hjärtinfarkt), New York Heart Association (NYHA) klassificering av hjärtsjukdomar större än eller lika med 2 inom 12 veckor innan behandling påbörjas, eller förekomst av hjärtsjukdom som enligt utredarens åsikt ökar risken för ventrikulär arytmi.
   7. Arytmi i anamnesen (multifokala prematura ventrikulära sammandragningar, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi), som är symptomatisk eller kräver behandling (CTCAE grad 3), symtomatisk eller okontrollerad förmaksflimmer trots behandling eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Patienter med förmaksflimmer kontrollerat av läkemedel är tillåtna.
   8. Hypertoni som inte kontrolleras av medicinsk behandling (systoliskt blodtryck större än 140 millimeter kvicksilver [mmHg] eller diastoliskt blodtryck högre än 90 mmHg).
   9. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell sjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
   10. Proteinuri > 1 gram/24 timmar
   11. Bevis på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom eller något samtidigt tillstånd som enligt utredarnas uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.
   12. Tidigare eller nuvarande invasiva maligniteter av andra histologier som kräver behandling inom de senaste 2 åren, med undantag för adekvat behandlat basalcells- eller skivepitelcancer i huden (endast fas 2).

   13 Medfödd lång Q-våg T-våg (QT) syndrom.

   14 Alla samtidiga mediciner som är kända för att vara associerade med Torsades de Pointes-läkemedel som enligt utredarnas uppfattning inte kan avbrytas, är tillåtna men måste övervakas noggrant

   15. Alla samtidiga potenta inducerare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) funktion (se http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx för en kontinuerligt uppdaterad lista över CYP3A4-inducerare).

   16 Historik av QT-förlängning i samband med andra mediciner som krävde utsättning av den medicinen.

   17 Fridericias (QTcF) korrigering omätbar eller >450 ms på screeningelektrokardiogram (EKG) (Obs! Om en patient har ett QTcF-intervall >450 ms på screening-EKG, kan screening-EKG:et upprepas två gånger [minst 24 timmars mellanrum] under en totalt 3 EKG. Den genomsnittliga QTcF från de tre

   screening-EKG måste vara mindre än eller lika med 450 ms för att patienten ska vara berättigad till studien).

   18. Kvinnor som för närvarande ammar.

   19. Aktiv behandlingsrefraktär diarré som kan påverka patientens förmåga att absorbera försöksmedlen eller tolerera ytterligare diarré.

   20. Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med vandetanib/metformin.

   21. Patienter med aktiv hemoptys, kliniskt signifikant icke hemorrhoidal gastrointestinal (GI) blödning eller de med blödande diates