Вандетаниб в комбинации с метформином у людей с HLRCC или SDH-ассоциированным раком почки или спорадической папиллярной почечно-клеточной карциномой

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Диагноз/гистология

     1. Компонент фазы I — гистологически подтвержденный прогрессирующий почечно-клеточный рак (ПКР) любого подтипа.
     2. Компонент фазы II — запущенный ПКР, связанный с 1) наследственным лейомиоматозом и почечно-клеточным раком (HLRCC) или сукцинатдегидрогеназой (SDH) (когорта 1); ИЛИ 2) распространенный папиллярный ПКР, не связанный с HLRCC (когорта 2).
  2. Фаза 1: Пациенты должны иметь поддающееся оценке заболевание

Фаза 2: Пациенты должны иметь измеримое заболевание, основанное на критериях оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1), определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >20 мм при использовании традиционных методов или >10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) (за исключением лимфатических узлов, размер которых должен быть >15 мм).

3. Предшествующая терапия

1. Фаза 1. Пациенты со светлоклеточным ПКР должны либо отказаться, либо не иметь права на получение, либо иметь прогрессирование, либо иметь непереносимость высоких доз интерлейкина 2 (ИЛ-2) или стандартного сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) первой и второй линии. или млекопитающих-мишеней для агентов, нацеленных на рапамицин (mTOR). Поскольку стандартной терапии метастатического несветлоклеточного ПКР не существует, предварительная терапия не требуется.
2. Фаза 2. Не более двух предшествующих агентов, нацеленных на VEGF-путь.

3. Отсутствие предшествующего лечения вандетанибом. Допускается предшествующее или текущее лечение метформином.

   4. Возраст больше или равен 18 годам.

   5. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <2 (по Карновскому >60%).

   6. Отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) для пациенток детородного возраста.

   7. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл

   тромбоциты больше или равны 100 000/мкл

   общий билирубин меньше или равен 1,5x верхней границы референтного диапазона (<3x верхней границы референтного диапазона у пациентов с болезнью Жильбера)

   аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) меньше или равна 2,5 X институционального верхнего предела нормы

   Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) (Сотрудничество по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) выше или равна 50 мл/мин/1,73) м^2

   8. Мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) на время участия в исследовании и не менее 6 месяцев после терапии вандетанибом/метформином. Если женщина забеременеет (либо участница, либо партнерша участника-мужчины) или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

   9. Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

   КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

   1. Известные серьезные аллергические реакции на вандетаниб или метформин.
   2. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, требующие лечения, за исключением случаев, когда лечение закончилось по крайней мере за 4 недели до начала терапии по протоколу, и состояние было стабильным без лечения стероидами в течение как минимум 10 дней.
   3. Обширная операция (включает в себя любую операцию, которая сопряжена со значительным риском кровопотери, длительными периодами общей анестезии или требует как минимум госпитализации на ночь) в течение 28 дней до начала лечения или неадекватно заживший разрез/рубец от предыдущей операции.
   4. Любая неразрешенная хроническая токсичность, превышающая 2-ю степень по Общепринятым терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) или выше в результате предшествующей противораковой терапии (этот критерий не применяется к алопеции).

   5. Недопустимые значения электролита, в том числе:

      • Калий <4,0 ммоль/л, несмотря на прием добавок, или повышенный уровень калия выше верхнего предела CTCAE Grade 1.
      • Магний ниже нижнего предела нормального диапазона, несмотря на добавки, или повышенный уровень магния выше верхнего предела CTCAE Grade 1.
      • Ионизированный кальций или скорректированные значения кальция ниже нормального диапазона или гиперкальциемия выше верхнего предела CTCAE Grade 1.
   6. Серьезное сердечное событие (например, инфаркт миокарда), болезнь сердца по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) больше или равна 2 в течение 12 недель до начала лечения или наличие болезни сердца, которая, по мнению исследователя, увеличивает риск желудочковая аритмия.
   7. Аритмия в анамнезе (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия), которая является симптоматической или требует лечения (CTCAE Grade 3), симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий, несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Допускаются пациенты с мерцательной аритмией, контролируемой медикаментозно.
   8. Артериальная гипертензия, не контролируемая медикаментозной терапией (систолическое артериальное давление выше 140 миллиметров ртутного столба [мм рт.ст.] или диастолическое артериальное давление выше 90 мм рт.ст.).
   9. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, лекарственное интерстициальное заболевание, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
   10. Протеинурия > 1 г/24 часа
   11. Доказательства тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или любого сопутствующего состояния, которое, по мнению Исследователя, делает нежелательным участие пациента в исследовании или может поставить под угрозу соблюдение протокола.
   12. Предыдущие или текущие инвазивные злокачественные новообразования других гистологий, требующие лечения в течение последних 2 лет, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи (только фаза 2).

   13 Синдром врожденного длинного зубца Т (QT).

   14 Любые сопутствующие лекарства, которые, как известно, связаны с Torsades de Pointes Лекарственные препараты, которые, по мнению исследователей, нельзя отменить, разрешены, однако, должны находиться под тщательным наблюдением

   15. Любые сопутствующие мощные индукторы функции цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (см. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx для постоянно обновляемого списка индукторов CYP3A4).

   16 Удлинение интервала QT в анамнезе, связанное с приемом других лекарств, что потребовало отмены этого лекарства.

   17 Коррекция Фридериции (QTcF) не поддается измерению или >450 мс на скрининговой ЭКГ Всего 3 ЭКГ. Среднее значение QTcF из трех

   скрининговые ЭКГ должны быть меньше или равны 450 мс, чтобы пациент имел право на участие в исследовании).

   18. Женщины, которые в настоящее время кормят грудью.

   19. Активная, рефрактерная к лечению диарея, которая может повлиять на способность пациента всасывать исследуемые препараты или переносить дальнейшую диарею.

   20. Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с вандетанибом/метформином.

   21. Пациенты с активным кровохарканьем, клинически значимыми негеморроидальными желудочно-кишечными (ЖК) кровотечениями или с геморрагическим диатезом.