Vandetanibe em Combinação com Metformina em Pessoas com HLRCC ou Câncer de Rim Associado a SDH ou Carcinoma Esporádico de Células Renais Papilares

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Diagnóstico/Histologia

     1. Componente Fase I - Carcinoma de Células Renais (CCR) avançado histologicamente confirmado de qualquer subtipo.
     2. Componente Fase II - CCR avançado associado a 1) Leiomiomatose hereditária e carcinoma de células renais (HLRCC) ou Succinato desidrogenase (SDH) (Coorte 1); OU 2) CCR papilar avançado não relacionado a HLRCC (Coorte 2).
  2. Fase 1: Os pacientes devem ter doença avaliável

Fase 2: Os pacientes devem ter doença mensurável com base nos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1), definidos como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como > 20 mm com técnicas convencionais ou como > 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral ou ressonância magnética (RM) (exceto para linfonodos, que devem ser > 15 mm).

3. Terapia Prévia

1. Fase 1 - Os pacientes com CCR de células claras devem ter recusado, ser inelegíveis para receber, ter progredido ou ser intolerantes a altas doses de Interleucina 2 (IL-2) ou fator de crescimento endotelial vascular padrão de primeira e segunda linha (VEGF), ou agentes direcionados ao alvo mamífero da rapamicina (mTOR). Como não há terapia padrão para CCR metastático de células não claras, nenhuma terapia prévia é necessária.
2. Fase 2- Não mais do que dois agentes direcionados da via VEGF anteriores

3. Nenhum tratamento anterior com vandetanib. Tratamento prévio ou contínuo com metformina é permitido.

   4. Idade maior ou igual a 18 anos.

   5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky >60%).

   6. Teste de gravidez negativo (urina ou soro) para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar.

   7. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL

   plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL

   bilirrubina total menor ou igual a 1,5x limite superior do intervalo de referência (< 3x limite superior do intervalo de referência em pacientes com doença de Gilbert)

   aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutâmica pirúvica sérica (SGPT) menor ou igual a 2,5 X limite superior institucional do normal

   Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) (Colaboração para Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) maior ou igual a 50 mL/min/1,73 m^2

   8. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante a participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a terapia com vandetanibe/metformina. Caso uma mulher engravide (seja uma participante ou o parceiro de um participante do sexo masculino) ou suspeite que ela esteja grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

   9. Capacidade de compreensão do sujeito e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

   CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

   1. Reação alérgica grave conhecida a vandetanibe ou metformina.
   2. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal que requeiram tratamento, a menos que o tratamento tenha terminado pelo menos 4 semanas antes do início da terapia de protocolo e a condição esteja estável sem tratamento com esteroides por pelo menos 10 dias.
   3. Cirurgia de grande porte (inclui qualquer cirurgia que acarreta risco significativo de perda de sangue, períodos prolongados de anestesia geral ou requer pelo menos internação hospitalar durante a noite) dentro de 28 dias antes do início do tratamento ou incisão/cicatriz cicatrizada inadequadamente de cirurgia anterior.
   4. Qualquer toxicidade crônica não resolvida maior do que o Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grau 2 ou maior de terapia anti-câncer anterior (este critério não se aplica à alopecia).

   5. Valores de eletrólitos inaceitáveis, incluindo:

      • Potássio <4,0 mmol/L apesar da suplementação, ou potássio elevado acima do limite superior CTCAE Grau 1.
      • Magnésio abaixo do limite inferior da faixa normal, apesar da suplementação, ou magnésio elevado acima do limite superior CTCAE Grau 1.
      • Valores de cálcio ionizado ou cálcio corrigido abaixo da faixa normal ou hipercalcemia acima do limite superior de Grau 1 CTCAE.
   6. Evento cardíaco significativo (p. arritmia ventricular.
   7. História de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que é sintomática ou requer tratamento (CTCAE Grau 3), fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Pacientes com fibrilação atrial controlada por medicamentos são permitidos.
   8. Hipertensão não controlada por terapia médica (pressão arterial sistólica superior a 140 milímetros de mercúrio [mmHg] ou pressão arterial diastólica superior a 90 mmHg).
   9. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
   10. Proteinúria > 1g/24h
   11. Evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada ou qualquer condição concomitante que, na opinião dos investigadores, torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa a conformidade com o protocolo.
   12. Malignidades invasivas anteriores ou atuais de outras histologias que requerem tratamento nos últimos 2 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado (somente fase 2).

   13 Síndrome congênita da onda Q longa da onda T (QT).

   14 Quaisquer medicamentos concomitantes conhecidos por estarem associados a Torsades de Pointes Drugs que, na opinião dos investigadores, não podem ser descontinuados, são permitidos, no entanto, devem ser monitorados de perto

   15. Quaisquer indutores potentes concomitantes da função do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (consulte http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx para obter uma lista continuamente atualizada de indutores do CYP3A4).

   16 Histórico de prolongamento do intervalo QT associado a outros medicamentos que exigiram a suspensão desse medicamento.

   17 Correção de Fridericia (QTcF) não mensurável ou >450 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem (Nota: Se um paciente tiver um intervalo QTcF >450 ms no ECG de triagem, o ECG de triagem pode ser repetido duas vezes [pelo menos 24 horas de intervalo] por um total de 3 ECGs. O QTcF médio dos três

   os ECGs de triagem devem ser menores ou iguais a 450 ms para que o paciente seja elegível para o estudo).

   18. Mulheres que estão amamentando no momento.

   19. Diarréia refratária ao tratamento ativo que pode afetar a capacidade do paciente de absorver os agentes do estudo ou tolerar mais diarreia.

   20. Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com vandetanibe/metformina.

   21. Pacientes com hemoptise ativa, sangramento gastrointestinal (GI) não hemorroidário clinicamente significativo ou aqueles com diátese hemorrágica