Wandetanib w skojarzeniu z metforminą u osób z rakiem nerki związanym z HLRCC lub SDH lub sporadycznym rakiem brodawkowatym nerki

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Diagnoza/Histologia

     1. Składnik fazy I - Potwierdzony histologicznie zaawansowany rak nerki (RCC) dowolnego podtypu.
     2. Składnik fazy II — zaawansowany RCC związany z 1) dziedziczną mięśniakowatością gładkokomórkową i rakiem nerkowokomórkowym (HLRCC) lub dehydrogenazą bursztynianową (SDH) (kohorta 1); LUB 2) zaawansowany RCC brodawkowaty niezwiązany z HLRCC (kohorta 2).
  2. Faza 1: Pacjenci muszą mieć chorobę dającą się ocenić

Faza 2: U pacjentów musi występować mierzalna choroba w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1), zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i w osi krótkiej w przypadku zmian w węzłach chłonnych) >20 mm w przypadku technik konwencjonalnych lub >10 mm w przypadku spiralnej tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć >15 mm).

3. Wcześniejsza terapia

1. Faza 1 - Pacjenci z jasnokomórkowym RCC muszą albo odmówić, nie kwalifikować się do otrzymania, mieć progresję lub nietolerancję dużych dawek interleukiny 2 (IL-2) lub standardowego czynnika wzrostu śródbłonka naczyń pierwszego i drugiego rzutu (VEGF), lub ssaczy cel rapamycyny (mTOR). Ponieważ nie ma standardowej terapii RCC z przerzutami niejasnokomórkowymi, wcześniejsze leczenie nie jest wymagane.
2. Faza 2 - Nie więcej niż dwa wcześniejsze środki ukierunkowane na szlak VEGF

3. Brak wcześniejszego leczenia wandetanibem. Dozwolone jest wcześniejsze lub trwające leczenie metforminą.

   4. Wiek większy lub równy 18 lat.

   5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky >60%).

   6. Ujemny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) pacjentek w wieku rozrodczym.

   7. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/ml

   liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL

   bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5x górna granica normy (<3x górna granica normy u pacjentów z chorobą Gilberta)

   aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy mniejsza lub równa 2,5 X górna granica normy

   Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (CKD-EPI) większy lub równy 50 ml/min/1,73 m^2

   8. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcji hormonalnej lub barierowej; abstynencja) przez cały okres udziału w badaniu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wandetanibem/metforminą. Jeśli kobieta (uczestniczka lub partnerka uczestnika) zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

   9. Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

   KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

   1. Znana ciężka reakcja alergiczna na wandetanib lub metforminę.
   2. Przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego, które wymagają leczenia, chyba że leczenie zakończyło się co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według protokołu, a stan był stabilny bez leczenia sterydami przez co najmniej 10 dni.
   3. Poważna operacja (obejmuje każdą operację, która niesie ze sobą znaczne ryzyko utraty krwi, przedłużone okresy znieczulenia ogólnego lub wymaga co najmniej całonocnej hospitalizacji) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lub niedostatecznie zagojone nacięcie/blizna po poprzedniej operacji.
   4. Jakakolwiek nierozwiązana przewlekła toksyczność większa niż stopień 2 lub wyższy Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stopnia 2 lub wyższy z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej (to kryterium nie dotyczy łysienia).

   5. Niedopuszczalne wartości elektrolitów, w tym:

      • Potas <4,0 mmol/l pomimo suplementacji lub podwyższony poziom potasu powyżej górnej granicy stopnia 1. wg CTCAE.
      • Magnez poniżej dolnej granicy normy pomimo suplementacji lub podwyższony poziom magnezu powyżej górnej granicy stopnia 1 CTCAE.
      • Zjonizowane lub skorygowane wartości wapnia poniżej normy lub hiperkalcemia powyżej górnej granicy stopnia 1. CTCAE.
   6. Poważny incydent sercowy (np. zawał mięśnia sercowego), choroba serca w klasyfikacji NYHA większa lub równa 2 w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub obecność choroby serca, która w opinii badacza zwiększa ryzyko arytmia komorowa.
   7. Arytmia w wywiadzie (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe, bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy), która jest objawowa lub wymaga leczenia (stopień 3 wg CTCAE), objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków pomimo leczenia lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy. Dopuszcza się pacjentów z migotaniem przedsionków kontrolowanym lekami.
   8. Nadciśnienie niekontrolowane przez leczenie (skurczowe ciśnienie krwi większe niż 140 milimetrów słupa rtęci [mmHg] lub rozkurczowe ciśnienie krwi większe niż 90 mmHg).
   9. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, polekowa choroba śródmiąższowa, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek objawy klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
   10. Białkomocz > 1 gram/24 godz
   11. Dowody na ciężką lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową lub jakikolwiek współistniejący stan, który w opinii badacza sprawia, że ​​udział pacjenta w badaniu jest niepożądany lub który zagroziłby przestrzeganiu protokołu.
   12. Przebyte lub obecne inwazyjne nowotwory złośliwe innej histologii wymagające leczenia w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry (tylko faza 2).

   13 Wrodzony zespół załamka T (QT) z długim załamkiem Q.

   14 Wszelkie jednocześnie stosowane leki, o których wiadomo, że są związane z Torsades de Pointes. Leki, których zdaniem badaczy nie można odstawić, są jednak dozwolone i muszą być ściśle

   15. Wszelkie towarzyszące silne induktory funkcji cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (patrz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx, gdzie znajduje się stale aktualizowana lista induktorów CYP3A4).

   16 Historia wydłużenia odstępu QT związana z innymi lekami, które wymagały odstawienia tego leku.

   17 Korekta Fridericii (QTcF) niemierzalna lub >450 ms w przesiewowym elektrokardiogramie (EKG) (Uwaga: jeśli pacjent ma odstęp QTcF >450 ms w przesiewowym EKG, przesiewowe EKG można powtórzyć dwukrotnie [w odstępie co najmniej 24 godzin] przez łącznie 3 EKG. Średni QTcF z trzech

   badanie przesiewowe EKG musi być krótsze lub równe 450 ms, aby pacjent mógł zostać zakwalifikowany do badania).

   18. Kobiety, które obecnie karmią piersią.

   19. Aktywna biegunka oporna na leczenie, która może wpływać na zdolność pacjenta do wchłaniania badanych leków lub tolerowania dalszej biegunki.

   20. Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z wandetanibem/metforminą.

   21. Pacjenci z aktywnym krwiopluciem, klinicznie istotnym niehemoroidalnym krwawieniem z przewodu pokarmowego lub ze skazą krwotoczną