Vandetanib en combinación con metformina en pacientes con cáncer de riñón asociado con HLRCC o SDH o carcinoma de células renales papilar esporádico

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Diagnóstico/Histología

     1. Componente de fase I: carcinoma de células renales avanzado confirmado histológicamente (RCC) de cualquier subtipo.
     2. Componente de fase II: RCC avanzado asociado con 1) leiomiomatosis hereditaria y carcinoma de células renales (HLRCC) o succinato deshidrogenasa (SDH) (Cohorte 1); O 2) RCC papilar avanzado no relacionado con HLRCC (Cohorte 2).
  2. Fase 1: los pacientes deben tener una enfermedad evaluable

Fase 2: los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1), definidos como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como >20 mm con técnicas convencionales o como >10 mm con tomografía computarizada (TC) helicoidal o resonancia magnética (RM) (excepto para los ganglios linfáticos, que deben ser >15 mm).

3. Terapia previa

1. Fase 1: los pacientes con RCC de células claras deben haber disminuido, no ser elegibles para recibir, haber progresado o ser intolerantes a dosis altas de interleucina 2 (IL-2), o factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) estándar de primera y segunda línea, o agentes dirigidos a la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). Como no existe una terapia estándar para el CCR metastásico de células no claras, no se requiere una terapia previa.
2. Fase 2: no más de dos agentes dirigidos a la vía VEGF anteriores

3. Sin tratamiento previo con vandetanib. Se permite el tratamiento previo o en curso con metformina.

   4. Edad mayor o igual a 18 años.

   5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky >60%).

   6. Prueba de embarazo negativa (orina o suero) para pacientes mujeres en edad fértil.

   7. Los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

   recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL

   plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL

   bilirrubina total inferior o igual a 1,5 veces el límite superior del rango de referencia (< 3 veces el límite superior del rango de referencia en pacientes con enfermedad de Gilbert)

   aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT)(transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 2,5 X límite superior institucional de la normalidad

   Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) mayor o igual a 50 ml/min/1,73 m ^ 2

   8. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de la terapia con vandetanib/metformina. Si una mujer queda embarazada (ya sea una participante o la pareja de un participante masculino) o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

   9. Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

   CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

   1. Reacción alérgica grave conocida a vandetanib o metformina.
   2. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal que requiera tratamiento, a menos que el tratamiento finalice al menos 4 semanas antes de comenzar la terapia del protocolo y la afección haya permanecido estable sin tratamiento con esteroides durante al menos 10 días.
   3. Cirugía mayor (incluye cualquier cirugía que conlleve un riesgo significativo de pérdida de sangre, períodos prolongados de anestesia general o que requiera al menos una hospitalización durante la noche) dentro de los 28 días antes de comenzar el tratamiento o incisión/cicatriz cicatrizada inadecuadamente de una cirugía anterior.
   4. Cualquier toxicidad crónica no resuelta superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de Grado 2 o superior de una terapia anticancerígena anterior (este criterio no se aplica a la alopecia).

   5. Valores inaceptables de electrolitos, incluidos:

      • Potasio <4.0 mmol/L a pesar de la suplementación, o potasio elevado por encima del límite superior de Grado 1 de CTCAE.
      • Magnesio por debajo del límite inferior del rango normal a pesar de la suplementación, o magnesio elevado por encima del límite superior de Grado 1 de CTCAE.
      • Calcio ionizado o valores de calcio corregido por debajo del rango normal o hipercalcemia por encima del límite superior de CTCAE Grado 1.
   6. Evento cardíaco significativo (p. ej., infarto de miocardio), clasificación de cardiopatía de la New York Heart Association (NYHA) mayor o igual a 2 dentro de las 12 semanas anteriores al inicio del tratamiento, o presencia de enfermedad cardíaca que, en opinión del investigador, aumenta el riesgo de arritmia ventricular
   7. Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que es sintomática o requiere tratamiento (CTCAE Grado 3), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se permiten pacientes con fibrilación auricular controlada con medicación.
   8. Hipertensión no controlada con tratamiento médico (presión arterial sistólica superior a 140 milímetros de mercurio [mmHg] o presión arterial diastólica superior a 90 mmHg).
   9. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
   10. Proteinuria > 1 gramo/24 h
   11. Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que, en opinión de los Investigadores, haga indeseable que el paciente participe en el ensayo o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
   12. Neoplasias malignas invasivas previas o actuales de otras histologías que requieran tratamiento en los últimos 2 años, con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente (fase 2 únicamente).

   13 Síndrome congénito de onda Q larga y onda T (QT).

   14 Cualquier medicamento concomitante que se sepa que está asociado con Torsades de Pointes Medicamentos que, en opinión de los investigadores, no se pueden descontinuar, están permitidos, sin embargo, deben ser monitoreados de cerca

   15. Cualquier inductor potente concomitante de la función del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (consulte http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx para obtener una lista continuamente actualizada de inductores de CYP3A4).

   16 Antecedentes de prolongación del intervalo QT asociada con otros medicamentos que requirieron la suspensión de ese medicamento.

   17 Corrección de Fridericia (QTcF) no medible o >450 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección (Nota: si un paciente tiene un intervalo QTcF >450 ms en el ECG de detección, el ECG de detección puede repetirse dos veces [al menos con 24 horas de diferencia] durante un total de 3 ECG. El QTcF medio de los tres

   los ECG de detección deben ser menores o iguales a 450 ms para que el paciente sea elegible para el estudio).

   18. Mujeres que actualmente están amamantando.

   19. Diarrea refractaria al tratamiento activo que puede afectar la capacidad del paciente para absorber los agentes del ensayo o tolerar más diarrea.

   20. Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con vandetanib/metformina.

   21. Pacientes con hemoptisis activa, hemorragia gastrointestinal (GI) no hemorroidal clínicamente significativa o aquellos con diátesis hemorrágica