Vandetanib in combinazione con metformina nelle persone con HLRCC o carcinoma renale associato a SDH o carcinoma a cellule renali papillari sporadico

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Diagnosi/Istologia

     1. Componente di fase I - Carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato confermato istologicamente di qualsiasi sottotipo.
     2. Componente di fase II - RCC avanzato associato a 1) leiomiomatosi ereditaria e carcinoma a cellule renali (HLRCC) o succinato deidrogenasi (SDH) (Coorte 1); OPPURE 2) RCC papillare avanzato non correlato a HLRCC (Coorte 2).
  2. Fase 1: i pazienti devono avere una malattia valutabile

Fase 2: i pazienti devono avere una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1), definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non linfonodali e asse corto per lesioni linfonodali) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC) o risonanza magnetica (MRI) (ad eccezione dei linfonodi, che devono essere >15 mm).

3. Terapia precedente

1. Fase 1- I pazienti con RCC a cellule chiare devono aver rifiutato, non essere idonei a ricevere, essere progrediti o essere intolleranti all'interleuchina 2 (IL-2) ad alte dosi o al fattore di crescita endoteliale vascolare standard di prima e seconda linea (VEGF), o target di mammiferi della rapamicina (mTOR) agenti mirati. Poiché non esiste una terapia standard per RCC metastatico a cellule non chiare, non è richiesta alcuna terapia precedente.
2. Fase 2- Non più di due precedenti agenti mirati al percorso VEGF

3. Nessun precedente trattamento con vandetanib. È consentito il trattamento precedente o in corso con metformina.

   4. Età maggiore o uguale a 18 anni.

   5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky >60%).

   6. Test di gravidanza negativo (urina o siero) per le pazienti di sesso femminile in età fertile.

   7. I pazienti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

   conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL

   piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL

   bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento (<3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento nei pazienti con malattia di Gilbert)

   aspartato aminotransferasi (AST)(transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT)(transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale

   Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) maggiore o uguale a 50 ml/min/1,73 m^2

   8. Gli uomini e le donne in eta' fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo la terapia con vandetanib/metformina. Se una donna rimane incinta (una partecipante o il partner di un partecipante maschio) o sospetta di essere incinta mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

   9. Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

   CRITERI DI ESCLUSIONE:

   1. Reazione allergica grave nota a vandetanib o metformina.
   2. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale che richiedono un trattamento, a meno che il trattamento non sia terminato almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo e la condizione sia rimasta stabile senza trattamento steroideo per almeno 10 giorni.
   3. Chirurgia maggiore (include qualsiasi intervento chirurgico che comporti un rischio significativo di perdita di sangue, periodi prolungati di anestesia generale o richieda almeno un ricovero ospedaliero notturno) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento o incisione/cicatrice non adeguatamente guarita da un precedente intervento chirurgico.
   4. Qualsiasi tossicità cronica irrisolta superiore ai Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grado 2 o superiore dalla precedente terapia antitumorale (questo criterio non si applica all'alopecia).

   5. Valori di elettroliti inaccettabili, tra cui:

      • Potassio <4,0 mmol/L nonostante l'integrazione o potassio elevato al di sopra del limite superiore di grado 1 CTCAE.
      • Magnesio al di sotto del limite inferiore del range normale nonostante l'integrazione o magnesio elevato al di sopra del limite superiore di grado 1 CTCAE.
      • Valori di calcio ionizzato o calcio corretto al di sotto del range normale o ipercalcemia al di sopra del limite superiore di grado 1 CTCAE.
   6. Evento cardiaco significativo (p. es., infarto del miocardio), classificazione della malattia cardiaca della New York Heart Association (NYHA) maggiore o uguale a 2 entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento o presenza di malattia cardiaca che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di aritmia ventricolare.
   7. Anamnesi di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (grado 3 CTCAE), fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata nonostante il trattamento o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. Sono ammessi i pazienti con fibrillazione atriale controllata da farmaci.
   8. Ipertensione non controllata dalla terapia medica (pressione arteriosa sistolica superiore a 140 millimetri di mercurio [mmHg] o pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mmHg).
   9. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
   10. Proteinuria > 1 grammo/24 ore
   11. - Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata o qualsiasi condizione concomitante che, secondo l'opinione degli investigatori, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo.
   12. Precedenti o attuali tumori maligni invasivi di altre istologie che richiedono un trattamento negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato (solo fase 2).

   13 Sindrome congenita dell'onda Q lunga dell'onda T (QT).

   14 Eventuali farmaci concomitanti noti per essere associati a Torsades de Pointes I farmaci che secondo l'opinione degli investigatori non possono essere interrotti, sono consentiti, tuttavia, devono essere monitorati attentamente

   15. Eventuali potenti induttori concomitanti della funzione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (vedere http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx per un elenco costantemente aggiornato degli induttori del CYP3A4).

   16 Storia di prolungamento dell'intervallo QT associato ad altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco.

   17 Correzione di Fridericia (QTcF) non misurabile o >450 ms all'elettrocardiogramma di screening (ECG) (Nota: se un paziente ha un intervallo QTcF >450 ms all'ECG di screening, l'ECG di screening può essere ripetuto due volte [a distanza di almeno 24 ore] per un totale di 3 ECG. Il QTcF medio dei tre

   gli ECG di screening devono essere inferiori o uguali a 450 ms affinché il paziente sia idoneo allo studio).

   18. Donne che attualmente allattano.

   19. Diarrea refrattaria al trattamento attivo che può influenzare la capacità del paziente di assorbire gli agenti sperimentali o tollerare ulteriore diarrea.

   20. I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con vandetanib/metformina.

   21. Pazienti con emottisi attiva, sanguinamento gastrointestinale (GI) non emorroidario clinicamente significativo o pazienti con diatesi emorragica