肺癌中的放射免疫调节 (RIM)
2024年2月27日 更新者：Dr. Razvan Bucur Diaconescu、Hopital du Sacre-Coeur de Montreal
晚期肺癌的放射免疫调节：评估耐受性和免疫反应的初步研究
该项目将评估在没有任何抗癌药物的情况下使用免疫系统治疗晚期癌症的可行性。
在这项初步研究中，研究人员建议将肺癌患者的低剂量放射疗法与从供体获得的同种异体免疫细胞相结合。
患者将接受针对其中一个肿瘤的放射治疗，以及一种称为环磷酰胺的免疫调节药物。
此后，他们将接受供体免疫细胞的输注。
研究概览
详细说明
尽管进行了大量研究和治疗，包括化学疗法和最近的靶向疗法，但转移性肺癌仍然无法治愈。
癌症可以通过不同的机制逃避免疫监视：低水平的肿瘤相关抗原 (TAA)、调节性 T 细胞和免疫抑制细胞因子。 在实验模型中，非细胞溶解剂量的辐射已被证明可以逆转其中一些途径。 它上调呈递 TAA 的 MHC 分子的密度并增加肿瘤的 T 细胞浸润 (1)。 患有淋巴瘤、肝癌或前列腺癌的患者接受放疗联合免疫疗法的治疗，其形式为 TLR9 激动剂、自体树突状细胞或前列腺特异性抗原疫苗 (2, 3, 4)。 这些试验已经显示了针对 TAA 的 T 细胞反应性的诱导。 用于难治性血液恶性肿瘤患者的另一种免疫疗法是同种异体造血干细胞移植 (HSCT) (5)。 它的成功依赖于来自供体的细胞输注，证明了同种异体细胞维持的免疫控制 (6)。
本研究中调查的方法使用来自供体的免疫细胞来诱导肿瘤破坏反应。 这将被放疗的免疫效应放大。 许多致癌基因存在于肺癌中，低剂量辐射会增加它们在肿瘤细胞表面的表达。 此外，辐射具有刺激受照射部位产生炎性细胞因子和趋化因子的特性。 最后，供体的免疫细胞应通过迁移到炎症部位做出生理反应。 这将触发针对异常癌细胞的免疫反应。
预计在研究期间共招募 24 名患者，估计为 3 年。 同种异体细胞将从两种可能的供体类型中的一种获得。 对于有活体供体的患者，将通过称为单采术的收集程序收集免疫细胞。 活体供体应该是在 A、B 和 DRB1 基因座上与患者具有 3/6 或更低 HLA 相容性的兄弟姐妹。 对于没有此类活体供体的患者，将使用来自冷冻保存的脐带血 (UCB) 单元的同种异体细胞。
治疗过程如下：低剂量放疗将被递送至单个肿瘤部位，该部位可以是原发性肿瘤或其转移瘤之一。 将给予低剂量环磷酰胺以降低调节性 T 细胞活性并增加抗肿瘤反应。 根据已分配给患者的治疗组，随后将给予同种异体免疫细胞。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
24
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Quebec
-
Montréal、Quebec、加拿大、H4J 1C5
- Hopital Sacre-Coeur
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 通过组织病理学分析记录的晚期肺癌；
- 接受过至少一种抗肿瘤治疗的患者；
- 存在至少一个大于 1 cm 且之前未接受过照射的肿瘤块；
- 转移位于以下部位之一：肺、骨骼、淋巴结或软组织；
- 存在至少一个以前未受过照射的转移灶；
- 预期寿命大于3个月；
- ECOG体能状态≤2。
排除标准：
- 需要治疗的第二活动性癌症；
- 自身免疫病史；
- 依赖免疫抑制药物（包括皮质类固醇）的患者；
- 如果计划对肺转移进行放疗，扩散能力降低到 40% 以下；
- 需要紧急放疗的患者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：有活体供体的患者
辐射 + PBMC
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同种异体细胞输注的那天称为第 0 天，之前的第 n 天称为第 -n 天。
从第 -3 天开始，外部辐射的剂量将是 15 Gy，分为 3 个部分。
第 -2 天将给予 250 mg/m2 环磷酰胺。
从第 -4 天开始，捐赠者将通过皮下注射接受 5 次每日剂量的 GCSF，10 µg/kg。
PBMC 将在第 0 天通过单采术收集。将施用 5 x 10exp7 CD3 细胞/kg 的剂量。
将调整输注量以包含此 T 细胞剂量。
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实验性的：有 UCB 供体的患者
辐射+UCB
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同种异体细胞输注的那天称为第 0 天，之前的第 n 天称为第 -n 天。
UCB 装置应至少具有 6 种 HLA 相容性中的 4 种以及每公斤患者体重至少 3 x 10exp6 TNC。
从第 -3 天开始，外部辐射的剂量为 15 Gy，分为 3 部分。
第-2 天将给予环磷酰胺 250 mg/m2 静脉注射。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗相关不良事件的发生率
大体时间：长达 6 个月
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通过随访门诊进行评估，包括医疗问卷、体格检查和血液检查：全血细胞计数、电解质、肾和肝功能检查。
AE 将使用国家癌症研究所的通用毒性标准第 3 (7) 版进行分级。
评估将在前 2 周每周进行两次，每周一次，持续 2 周，每 2 周一次，持续 2 个月，每月一次，持续 3 个月。
预计 6 名患者中最多有 1 名会出现 3 级副作用，包括恶心、腹泻、呼吸困难、咳嗽、发烧、皮疹。
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长达 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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免疫反应 - T 细胞浸润
大体时间：长达 1 个月
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使用治疗前和治疗后 1-2 周进行的活组织检查进行评估。
块载玻片将用 CD3、CD4、CD8 和 PDL-1 抗体染色。
T 细胞密度将表示为 CD4+ 和 CD8+ 细胞的数量与肿瘤细胞的比率。
将通过比较治疗前和治疗后样本之间的这些比率来评估肿瘤的 T 细胞浸润程度。
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长达 1 个月
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免疫反应 - 肿瘤细胞表型
大体时间：长达 1 个月
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使用治疗前和治疗后 1-2 周进行的活组织检查进行评估。
流式细胞术将用于评估以下肿瘤标志物：HLA、Fas、ICAM-1、PDL-1。
肿瘤细胞表型的变化将通过比较治疗前和治疗后样本之间上述标记物的平均荧光强度来评估。
PDL-1 肿瘤细胞表达也将在治疗前和治疗后样本之间的块载玻片上进行比较。
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长达 1 个月
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免疫反应——肿瘤浸润性 T 细胞表型
大体时间：长达 1 个月
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使用治疗前和治疗后 1-2 周进行的活组织检查进行评估。
流式细胞术将用于评估肿瘤浸润性 T 细胞的以下标志物：CD3、CD4、CD8、CD25 和 Foxp3。
T 细胞浸润的性质和程度将通过比较治疗前后样本之间这些 T 细胞亚群的频率来评估。
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长达 1 个月
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免疫反应 - 肿瘤浸润性 T 细胞的起源
大体时间：长达 1 个月
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使用治疗后 1-2 周进行的活组织检查进行评估。
单细胞悬液将用以下肿瘤浸润性 T 细胞标记物染色：CD3、CD4 和 CD8。
CD4+ 和 CD8+ T 细胞将通过荧光激活细胞分选法分离。
它们的来源（患者与供体）将通过嵌合体分析来确定。
供体衍生细胞的频率将通过患者和供体特定 VNTR 带的 PCR 量化来确定。
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长达 1 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Razvan B Diaconescu, MD、CIUSSS du Nord-de-l'Île-de-Montréal - Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Hodge JW, Guha C, Neefjes J, Gulley JL. Synergizing radiation therapy and immunotherapy for curing incurable cancers. Opportunities and challenges. Oncology (Williston Park). 2008 Aug;22(9):1064-70; discussion 1075, 1080-1, 1084.
- Brody JD, Ai WZ, Czerwinski DK, Torchia JA, Levy M, Advani RH, Kim YH, Hoppe RT, Knox SJ, Shin LK, Wapnir I, Tibshirani RJ, Levy R. In situ vaccination with a TLR9 agonist induces systemic lymphoma regression: a phase I/II study. J Clin Oncol. 2010 Oct 1;28(28):4324-32. doi: 10.1200/JCO.2010.28.9793. Epub 2010 Aug 9.
- Chi KH, Liu SJ, Li CP, Kuo HP, Wang YS, Chao Y, Hsieh SL. Combination of conformal radiotherapy and intratumoral injection of adoptive dendritic cell immunotherapy in refractory hepatoma. J Immunother. 2005 Mar-Apr;28(2):129-35. doi: 10.1097/01.cji.0000154248.74383.5e.
- Gulley JL, Arlen PM, Bastian A, Morin S, Marte J, Beetham P, Tsang KY, Yokokawa J, Hodge JW, Menard C, Camphausen K, Coleman CN, Sullivan F, Steinberg SM, Schlom J, Dahut W. Combining a recombinant cancer vaccine with standard definitive radiotherapy in patients with localized prostate cancer. Clin Cancer Res. 2005 May 1;11(9):3353-62. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2062. Erratum In: Clin Cancer Res. 2006 Jan 1;12(1):322.
- Diaconescu R, Storb R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation: from experimental biology to clinical care. J Cancer Res Clin Oncol. 2005 Jan;131(1):1-13. doi: 10.1007/s00432-004-0611-6. Epub 2004 Sep 28.
- Baron F, Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, Sorror M, Diaconescu R, Woolfrey AE, Chauncey TR, Flowers ME, Mielcarek M, Maloney DG, Storb R. Graft-versus-tumor effects after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1993-2003. doi: 10.1200/JCO.2005.08.136.
- 7. Cancer Therapy Evaluation Program. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE). Bethesda, MD. National Cancer Insitute, 2006. Available at: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2018年4月20日
初级完成 (估计的)
2024年10月1日
研究完成 (估计的)
2025年4月1日
研究注册日期
首次提交
2015年10月7日
首先提交符合 QC 标准的
2015年10月15日
首次发布 (估计的)
2015年10月19日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年2月29日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年2月27日
最后验证
2024年2月1日
更多信息
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