Radio-immunomodulatie bij longkanker (RIM)

Uitgezaaide longkanker blijft ongeneeslijk ondanks talloze onderzoeken en geprobeerde behandelingen, waaronder chemotherapie en, meer recentelijk, gerichte therapieën.

Kanker kan via verschillende mechanismen aan immuunsurveillance ontsnappen: lage niveaus van tumor-geassocieerde antigenen (TAA), regulerende T-cellen en immunosuppressieve cytokines. In experimentele modellen is aangetoond dat niet-cytolytische stralingsdoses sommige van deze routes omkeren. Het reguleerde de dichtheid van de MHC-moleculen die TAA presenteren en verhoogde de T-celinfiltratie van de tumor (1). Patiënten met lymfoom, lever- of prostaatkanker werden behandeld met radiotherapie in combinatie met immunotherapie, in de vorm van een TLR9-agonist, autologe dendritische cellen of een prostaatspecifiek antigeenvaccin (2, 3, 4). Deze onderzoeken hebben een inductie van T-celreactiviteit tegen TAA aangetoond. Een andere vorm van immunotherapie die wordt gebruikt voor patiënten met refractaire hematologische maligniteiten is allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) (5). Het succes was gebaseerd op celinfusies van een donor, wat de immunologische controle aantoonde die wordt ondersteund door allogene cellen (6).

De in deze studie onderzochte aanpak maakt gebruik van de immuuncellen van een donor om een ​​tumorvernietigingsreactie op te wekken. Dit zal worden versterkt door de immunologische effecten van radiotherapie. Veel oncogenen zijn aanwezig in longkankers en een lage dosis straling verhoogt hun expressie op het oppervlak van de tumorcel. Bovendien heeft bestraling de eigenschap om de productie van inflammatoire cytokinen en chemokinen op de bestraalde plaats te stimuleren. Ten slotte zullen de immuuncellen van de donor fysiologisch reageren door naar de plaats van ontsteking te migreren. Dit veroorzaakt een immuunreactie gericht tegen de abnormale kankercellen.

Verwacht wordt dat er gedurende de studieperiode in totaal 24 patiënten zullen worden gerekruteerd, naar schatting 3 jaar. De allogene cellen zullen worden verkregen van een van de twee mogelijke donortypes. Voor patiënten met een levende donor worden de immuuncellen geoogst via een verzamelprocedure die aferese wordt genoemd. De levende donor moet een broer of zus zijn met 3/6 of minder HLA-compatibiliteit met de patiënt, op de A-, B- en DRB1-loci. Voor patiënten die niet zo'n levende donor hebben, zullen allogene cellen van een ingevroren navelstrengbloed (UCB) unit worden gebruikt.

De behandeling zal als volgt zijn: radiotherapie met een lage dosis zal worden toegediend aan een enkele tumorplaats, die de primaire tumor of een van de metastasen ervan kan zijn. Er zal een lage dosis cyclofosfamide worden gegeven om de regulatoire T-celactiviteit te verminderen en de antitumorrespons te verhogen. Daarna zullen allogene immuuncellen worden toegediend, volgens de behandelarm waaraan de patiënt is toegewezen.