Radioinmunomodulación en cáncer de pulmón (RIM)
Radioinmunomodulación para el cáncer de pulmón avanzado: un estudio piloto que evalúa la tolerancia y las respuestas inmunitarias
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El cáncer de pulmón metastásico sigue siendo incurable a pesar de numerosos estudios y tratamientos probados, incluida la quimioterapia y, más recientemente, las terapias dirigidas.
El cáncer puede escapar a la vigilancia inmunológica a través de diferentes mecanismos: niveles bajos de antígenos asociados a tumores (TAA), células T reguladoras y citoquinas inmunosupresoras. Se ha demostrado que las dosis de radiación no citolíticas revierten algunas de estas vías en modelos experimentales. Reguló al alza la densidad de las moléculas MHC que presentaban TAA y aumentó la infiltración de células T en el tumor (1). Los pacientes con linfoma, cáncer de hígado o próstata fueron tratados con radioterapia combinada con inmunoterapia, en forma de un agonista de TLR9, células dendríticas autólogas o una vacuna de antígeno prostático específico (2, 3, 4). Estos ensayos han demostrado una inducción de la reactividad de las células T contra TAA. Otra forma de inmunoterapia, utilizada para pacientes con neoplasias malignas hematológicas refractarias, es el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) (5). Su éxito se ha basado en las infusiones de células de un donante, lo que demuestra el control inmunológico sostenido por las células alogénicas (6).
El enfoque investigado en este estudio utiliza las células inmunitarias de un donante para inducir una reacción de destrucción tumoral. Esto se verá amplificado por los efectos inmunológicos de la radioterapia. Muchos oncogenes están presentes en los cánceres de pulmón y la radiación en dosis bajas aumenta su expresión en la superficie de la célula tumoral. Además, la radiación tiene la propiedad de estimular la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias en el sitio irradiado. Finalmente, las células inmunitarias del donante responderán fisiológicamente migrando al sitio de la inflamación. Esto desencadenará una reacción inmunitaria dirigida contra las células cancerosas anormales.
Se espera reclutar un total de 24 pacientes durante el período de estudio, estimado en 3 años. Las células alogénicas se obtendrán de uno de dos posibles tipos de donantes. Para los pacientes que tienen un donante vivo, las células inmunitarias se recolectarán a través de un procedimiento de recolección llamado aféresis. El donante vivo debe ser un hermano con 3/6 o menos de compatibilidad HLA con el paciente, en los loci A, B y DRB1. Para los pacientes que no tienen un donante vivo, se utilizarán células alogénicas de una unidad de sangre de cordón umbilical (UCB) crioconservada.
El curso del tratamiento será el siguiente: se administrará radioterapia de dosis baja en un solo sitio del tumor, que podría ser el tumor primario o una de sus metástasis. Se administrará ciclofosfamida en dosis bajas para disminuir la actividad de las células T reguladoras y aumentar las respuestas antitumorales. A partir de entonces, se administrarán células inmunitarias alogénicas, de acuerdo con el brazo de tratamiento que se le haya asignado al paciente.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Quebec
-
Montréal, Quebec, Canadá, H4J 1C5
- Hopital Sacre-Coeur
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cáncer de pulmón avanzado documentado por un análisis histopatológico;
- Pacientes que recibieron al menos una línea de terapia antineoplásica;
- Presencia de al menos una masa tumoral > 1 cm y no irradiada previamente;
- Metástasis situadas en uno de los siguientes sitios: pulmón, esqueleto, ganglios linfáticos o tejidos blandos;
- Presencia de al menos una metástasis no irradiada previamente;
- Esperanza de vida superior a 3 meses;
- Estado funcional ECOG ≤ 2.
Criterio de exclusión:
- Segundo cáncer activo que requiere tratamiento;
- Historia de enfermedad autoinmune;
- Pacientes dependientes de medicamentos inmunosupresores, incluidos los corticosteroides;
- Disminución de la capacidad de difusión por debajo del 40 %, si la radiación se planificó para una metástasis pulmonar;
- Pacientes que necesitan radioterapia urgente.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Pacientes con donante vivo
Radiación + PBMC
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El día de la infusión de células alogénicas se denominará Día 0 y el n-ésimo día anterior, Día -n.
La dosis de radiación externa será de 15 Gy dividida en 3 fracciones, a partir del Día -3.
Se administrará ciclofosfamida, 250 mg/m2 el día -2.
Los donantes recibirán 5 dosis diarias de GCSF, 10 µg/kg, mediante inyección subcutánea desde el Día -4.
Las PBMC se recolectarán mediante aféresis el día 0. Se administrará una dosis de 5 x 10exp7 células CD3/kg.
El volumen infundido se ajustará para contener esta dosis de células T.
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Experimental: Pacientes con donante UCB
Radiación + UCB
|
El día de la infusión de células alogénicas se denominará Día 0 y el n-ésimo día anterior, Día -n.
La unidad UCB debe tener al menos 4 de 6 de compatibilidad HLA y al menos 3 x 10exp6 TNC por kg de peso del paciente.
La dosis de radiación externa será de 15 Gy, dividida en 3 fracciones, a partir del Día -3.
Se administrará ciclofosfamida, 250 mg/m2 por vía intravenosa, el día -2.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Evaluación mediante visitas de seguimiento a la clínica, que incluye cuestionario médico, examen físico y análisis de sangre: hemograma completo, electrolitos, pruebas de función renal y hepática.
La EA se clasificará utilizando los Criterios de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3 (7).
Las evaluaciones se realizarán dos veces por semana durante las primeras 2 semanas, semanalmente durante 2 semanas, cada 2 semanas durante 2 meses y cada mes durante 3 meses.
Se anticipa que un máximo de 1 de 6 pacientes tendrá efectos secundarios de grado 3, que incluyen náuseas, diarrea, disnea, tos, fiebre, erupción cutánea.
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Hasta 6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Respuestas inmunitarias: infiltración de células T
Periodo de tiempo: Hasta 1 mes
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Evaluación mediante biopsias realizadas antes y 1-2 semanas después del tratamiento.
Los portaobjetos de bloque se teñirán con anticuerpos CD3, CD4, CD8 y PDL-1.
La densidad de células T se expresará como el número de células CD4+ y CD8+ a razón de células tumorales.
El grado de infiltración de células T de los tumores se evaluará comparando estas proporciones entre las muestras antes y después del tratamiento.
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Hasta 1 mes
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Respuestas inmunitarias - Fenotipo de células tumorales
Periodo de tiempo: Hasta 1 mes
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Evaluación mediante biopsias realizadas antes y 1-2 semanas después del tratamiento.
La citometría de flujo se utilizará para evaluar los siguientes marcadores tumorales: HLA, Fas, ICAM-1, PDL-1.
Los cambios en los fenotipos de las células tumorales se evaluarán comparando la intensidad de fluorescencia media de los marcadores anteriores entre las muestras previas y posteriores al tratamiento.
La expresión de células tumorales de PDL-1 también se comparará en los portaobjetos de bloques entre muestras previas y posteriores al tratamiento.
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Hasta 1 mes
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Respuestas inmunitarias: fenotipo de células T infiltrantes del tumor
Periodo de tiempo: Hasta 1 mes
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Evaluación mediante biopsias realizadas antes y 1-2 semanas después del tratamiento.
La citometría de flujo se utilizará para evaluar los siguientes marcadores en las células T infiltrantes del tumor: CD3, CD4, CD8, CD25 y Foxp3.
La naturaleza y la magnitud de la infiltración de células T se evaluarán comparando las frecuencias de estos subconjuntos de células T entre muestras previas y posteriores al tratamiento.
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Hasta 1 mes
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Respuestas inmunitarias: origen de las células T infiltrantes del tumor
Periodo de tiempo: Hasta 1 mes
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Evaluación mediante biopsias realizadas 1-2 semanas después del tratamiento.
Las suspensiones de células individuales se tiñerán con los siguientes marcadores para células T infiltrantes de tumores: CD3, CD4 y CD8.
Las células T CD4+ y CD8+ se aislarán mediante clasificación celular activada por fluorescencia.
Su origen (paciente vs donante) se determinará mediante un ensayo de quimerismo.
Las frecuencias de las células derivadas del donante se determinarán mediante la cuantificación por PCR de las bandas VNTR específicas del paciente y del donante.
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Hasta 1 mes
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Razvan B Diaconescu, MD, CIUSSS du Nord-de-l'Île-de-Montréal - Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Hodge JW, Guha C, Neefjes J, Gulley JL. Synergizing radiation therapy and immunotherapy for curing incurable cancers. Opportunities and challenges. Oncology (Williston Park). 2008 Aug;22(9):1064-70; discussion 1075, 1080-1, 1084.
- Brody JD, Ai WZ, Czerwinski DK, Torchia JA, Levy M, Advani RH, Kim YH, Hoppe RT, Knox SJ, Shin LK, Wapnir I, Tibshirani RJ, Levy R. In situ vaccination with a TLR9 agonist induces systemic lymphoma regression: a phase I/II study. J Clin Oncol. 2010 Oct 1;28(28):4324-32. doi: 10.1200/JCO.2010.28.9793. Epub 2010 Aug 9.
- Chi KH, Liu SJ, Li CP, Kuo HP, Wang YS, Chao Y, Hsieh SL. Combination of conformal radiotherapy and intratumoral injection of adoptive dendritic cell immunotherapy in refractory hepatoma. J Immunother. 2005 Mar-Apr;28(2):129-35. doi: 10.1097/01.cji.0000154248.74383.5e.
- Gulley JL, Arlen PM, Bastian A, Morin S, Marte J, Beetham P, Tsang KY, Yokokawa J, Hodge JW, Menard C, Camphausen K, Coleman CN, Sullivan F, Steinberg SM, Schlom J, Dahut W. Combining a recombinant cancer vaccine with standard definitive radiotherapy in patients with localized prostate cancer. Clin Cancer Res. 2005 May 1;11(9):3353-62. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2062. Erratum In: Clin Cancer Res. 2006 Jan 1;12(1):322.
- Diaconescu R, Storb R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation: from experimental biology to clinical care. J Cancer Res Clin Oncol. 2005 Jan;131(1):1-13. doi: 10.1007/s00432-004-0611-6. Epub 2004 Sep 28.
- Baron F, Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, Sorror M, Diaconescu R, Woolfrey AE, Chauncey TR, Flowers ME, Mielcarek M, Maloney DG, Storb R. Graft-versus-tumor effects after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1993-2003. doi: 10.1200/JCO.2005.08.136.
- 7. Cancer Therapy Evaluation Program. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE). Bethesda, MD. National Cancer Insitute, 2006. Available at: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Estimado)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
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Otros números de identificación del estudio
- 2012-634
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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