Radio-Immuno-Modulation bei Lungenkrebs (RIM)

Metastasierter Lungenkrebs bleibt trotz zahlreicher Studien und versuchter Behandlungen, einschließlich Chemotherapie und neuerdings zielgerichteter Therapien, unheilbar.

Krebs kann der Immunüberwachung durch verschiedene Mechanismen entgehen: niedrige Konzentrationen an tumorassoziierten Antigenen (TAA), regulatorischen T-Zellen und immunsuppressiven Zytokinen. In experimentellen Modellen wurde gezeigt, dass nicht-zytolytische Strahlungsdosen einige dieser Wege umkehren. Es regulierte die Dichte der TAA-präsentierenden MHC-Moleküle hoch und erhöhte die T-Zell-Infiltration des Tumors (1). Patienten mit Lymphomen, Leber- oder Prostatakrebs wurden mit Strahlentherapie in Kombination mit einer Immuntherapie in Form eines TLR9-Agonisten, autologer dendritischer Zellen oder eines prostataspezifischen Antigen-Impfstoffs behandelt (2, 3, 4). Diese Versuche haben eine Induktion der T-Zell-Reaktivität gegen TAA gezeigt. Eine andere Form der Immuntherapie, die bei Patienten mit refraktären hämatologischen Malignomen angewendet wird, ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) (5). Sein Erfolg stützte sich auf Zellinfusionen von einem Spender, was die immunologische Kontrolle zeigt, die von allogenen Zellen aufrechterhalten wird (6).

Der in dieser Studie untersuchte Ansatz verwendet die Immunzellen eines Spenders, um eine Tumorzerstörungsreaktion auszulösen. Dies wird durch die immunologischen Wirkungen der Strahlentherapie verstärkt. Bei Lungenkrebs sind viele Onkogene vorhanden, und eine niedrig dosierte Bestrahlung erhöht ihre Expression auf der Oberfläche der Tumorzelle. Darüber hinaus hat Strahlung die Eigenschaft, die Produktion von entzündlichen Zytokinen und Chemokinen an der bestrahlten Stelle zu stimulieren. Schließlich sollen die Immunzellen des Spenders physiologisch reagieren, indem sie zum Ort der Entzündung wandern. Dadurch wird eine Immunreaktion ausgelöst, die sich gegen die abnormen Krebszellen richtet.

Es wird erwartet, dass insgesamt 24 Patienten über den Studienzeitraum rekrutiert werden, der auf 3 Jahre geschätzt wird. Die allogenen Zellen werden von einem von zwei möglichen Spendertypen erhalten. Bei Patienten mit einem Lebendspender werden die Immunzellen durch ein Sammelverfahren namens Apherese gewonnen. Der lebende Spender sollte ein Geschwisterkind mit 3/6 oder weniger HLA-Kompatibilität mit dem Patienten an den Loci A, B und DRB1 sein. Für Patienten, die keinen solchen Lebendspender haben, werden allogene Zellen aus einer kryokonservierten Einheit aus Nabelschnurblut (UCB) verwendet.

Der Behandlungsverlauf sieht wie folgt aus: Eine niedrig dosierte Strahlentherapie wird an einer einzelnen Tumorstelle abgegeben, die entweder der Primärtumor oder eine seiner Metastasen sein kann. Niedrig dosiertes Cyclophosphamid wird verabreicht, um die regulatorische T-Zell-Aktivität zu verringern und die Anti-Tumor-Antworten zu verstärken. Danach werden allogene Immunzellen verabreicht, je nachdem, welcher Behandlungsarm dem Patienten zugeordnet wurde.