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Radio-immuno-modulation dans le cancer du poumon (RIM)

27 février 2024 mis à jour par: Dr. Razvan Bucur Diaconescu, Hopital du Sacre-Coeur de Montreal

Radio-immuno-modulation pour le cancer du poumon avancé : une étude pilote évaluant la tolérance et les réponses immunitaires

Ce projet évaluera la faisabilité de traiter un cancer avancé en utilisant le système immunitaire, sans aucun médicament anticancéreux. Dans cette étude pilote, les chercheurs proposent d'associer une radiothérapie à faible dose, chez des patients atteints d'un cancer du poumon, à des cellules immunitaires allogéniques obtenues à partir d'un donneur. Les patients recevront une radiothérapie dirigée vers l'une des tumeurs du patient, ainsi qu'un médicament immunomodulateur appelé cyclophosphamide. Par la suite, ils recevront la perfusion de cellules immunitaires du donneur.

Aperçu de l'étude

Statut

Suspendu

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le cancer du poumon métastatique reste incurable malgré de nombreuses études et traitements essayés, dont la chimiothérapie et, plus récemment, les thérapies ciblées.

Le cancer peut échapper à la surveillance immunitaire par différents mécanismes : faibles niveaux d'antigènes associés aux tumeurs (TAA), cellules T régulatrices et cytokines immunosuppressives. Il a été démontré que des doses de rayonnement non cytolytiques inversent certaines de ces voies dans des modèles expérimentaux. Il a régulé à la hausse la densité des molécules du CMH présentant le TAA et a augmenté l'infiltration des lymphocytes T dans la tumeur (1). Les patients atteints de lymphome, de cancer du foie ou de la prostate étaient traités par radiothérapie associée à une immunothérapie, sous la forme d'un agoniste du TLR9, de cellules dendritiques autologues ou d'un vaccin antigénique prostatique spécifique (2, 3, 4). Ces essais ont montré une induction de la réactivité des lymphocytes T contre le TAA. Une autre forme d'immunothérapie, utilisée pour les patients atteints d'hémopathies malignes réfractaires, est la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) (5). Son succès repose sur des infusions cellulaires provenant d'un donneur, démontrant le contrôle immunologique soutenu par des cellules allogéniques (6).

L'approche étudiée dans cette étude utilise les cellules immunitaires d'un donneur pour induire une réaction de destruction tumorale. Celle-ci sera amplifiée par les effets immunologiques de la radiothérapie. De nombreux oncogènes sont présents dans les cancers du poumon et les rayonnements à faible dose augmentent leur expression à la surface de la cellule tumorale. De plus, le rayonnement a la propriété de stimuler la production de cytokines et de chimiokines inflammatoires dans le site irradié. Enfin, les cellules immunitaires du donneur répondront physiologiquement en migrant vers le site de l'inflammation. Cela déclenchera une réaction immunitaire dirigée contre les cellules cancéreuses anormales.

Au total, 24 patients devraient être recrutés au cours de la période d'étude, estimée à 3 ans. Les cellules allogéniques seront obtenues à partir de l'un des deux types de donneurs possibles. Pour les patients ayant un donneur vivant, les cellules immunitaires seront récoltées par une procédure de collecte appelée aphérèse. Le donneur vivant doit être un frère ou une sœur avec une compatibilité HLA de 3/6 ou moins avec le patient, aux locus A, B et DRB1. Pour les patients qui n'ont pas un tel donneur vivant, des cellules allogéniques provenant d'une unité de sang de cordon ombilical cryoconservé (UCB) seront utilisées.

Le déroulement du traitement sera le suivant : la radiothérapie à faible dose sera délivrée sur un seul site tumoral, qui pourra être soit la tumeur primitive, soit l'une de ses métastases. Du cyclophosphamide à faible dose sera administré pour diminuer l'activité des lymphocytes T régulateurs et augmenter les réponses anti-tumorales. Des cellules immunitaires allogéniques seront administrées par la suite, selon le bras de traitement auquel le patient a été affecté.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

24

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Canada, H4J 1C5
        • Hopital Sacre-Coeur

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Cancer du poumon avancé documenté par une analyse histo-pathologique ;
  • Patients ayant reçu au moins une ligne de traitement antinéoplasique ;
  • Présence d'au moins une masse tumorale > 1 cm et non irradiée antérieurement ;
  • Métastases situées dans l'un des sites suivants : poumon, squelette, ganglions lymphatiques ou tissus mous ;
  • Présence d'au moins une métastase non irradiée antérieurement ;
  • Espérance de vie supérieure à 3 mois ;
  • Statut de performance ECOG ≤ 2.

Critère d'exclusion:

  • Deuxième cancer actif nécessitant un traitement ;
  • Antécédents de maladie auto-immune ;
  • Patients dépendants de médicaments immunosuppresseurs, y compris les corticostéroïdes ;
  • Diminution de la capacité de diffusion en dessous de 40 %, si irradiation prévue pour une métastase pulmonaire ;
  • Patients nécessitant une radiothérapie urgente.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Patients avec un donneur vivant
Rayonnement + PBMC
Biologique: Patients avec un donneur vivant
Le jour de l'infusion de cellules allogéniques sera appelé Jour 0 et le nième jour avant cela, Jour -n. La dose de rayonnement externe sera de 15 Gy divisée en 3 fractions, à partir du Jour -3. Le cyclophosphamide, 250 mg/m2 sera administré le jour -2. Les donneurs recevront 5 doses quotidiennes de GCSF, 10 µg/kg, par injection sous-cutanée à partir du jour -4. Les PBMC seront prélevés par aphérèse au jour 0. Une dose de 5 x 10 cellules CD3 exp7/kg sera administrée. Le volume perfusé sera ajusté pour contenir cette dose de lymphocytes T.
Expérimental: Patients avec un donneur UCB
Rayonnement + UCB
Biologique: Patients avec un donneur UCB
Le jour de l'infusion de cellules allogéniques sera appelé Jour 0 et le nième jour avant cela, Jour -n. L'unité UCB doit avoir au moins 4 compatibilités HLA sur 6 et au moins 3 x 10exp6 TNC par kg de poids de patient. La dose de rayonnement externe sera de 15 Gy, divisée en 3 fractions, à partir du jour -3. Le cyclophosphamide, 250 mg/m2 par voie intraveineuse, sera administré le jour -2.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables liés au traitement
Délai: Jusqu'à 6 mois
Évaluation par des visites de suivi à la clinique, y compris un questionnaire médical, un examen physique et des tests sanguins : numération globulaire complète, électrolytes, tests de la fonction rénale et hépatique. Les effets indésirables seront classés à l'aide de la version 3 (7) des Critères communs de toxicité du National Cancer Institute. Les évaluations auront lieu deux fois par semaine pendant les 2 premières semaines, chaque semaine pendant 2 semaines, toutes les 2 semaines pendant 2 mois et tous les mois pendant 3 mois. Il est prévu qu'un maximum de 1 patient sur 6 aura des effets secondaires de grade 3, notamment nausées, diarrhée, dyspnée, toux, fièvre, éruption cutanée.
Jusqu'à 6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponses immunitaires - Infiltration de lymphocytes T
Délai: Jusqu'à 1 mois
Évaluation à l'aide de biopsies effectuées avant et 1 à 2 semaines après le traitement. Les lames de bloc seront colorées avec les anticorps CD3, CD4, CD8 et PDL-1. La densité des lymphocytes T sera exprimée en nombre de cellules CD4+ et CD8+ par rapport aux cellules tumorales. Le degré d'infiltration des cellules T dans les tumeurs sera évalué en comparant ces rapports entre les échantillons pré et post-traitement.
Jusqu'à 1 mois
Réponses immunitaires - Phénotype des cellules tumorales
Délai: Jusqu'à 1 mois
Évaluation à l'aide de biopsies effectuées avant et 1 à 2 semaines après le traitement. La cytométrie en flux sera utilisée pour évaluer les marqueurs tumoraux suivants : HLA, Fas, ICAM-1, PDL-1. Les changements dans les phénotypes des cellules tumorales seront évalués en comparant l'intensité de fluorescence moyenne des marqueurs ci-dessus entre les échantillons pré et post-traitement. L'expression des cellules tumorales PDL-1 sera également comparée sur les lames de bloc entre les échantillons pré et post-traitement.
Jusqu'à 1 mois
Réponses immunitaires - phénotype des lymphocytes T infiltrant la tumeur
Délai: Jusqu'à 1 mois
Évaluation à l'aide de biopsies effectuées avant et 1 à 2 semaines après le traitement. La cytométrie en flux sera utilisée pour évaluer les marqueurs suivants sur les lymphocytes T infiltrant la tumeur : CD3, CD4, CD8, CD25 et Foxp3. La nature et l'ampleur de l'infiltration des lymphocytes T seront évaluées en comparant les fréquences de ces sous-ensembles de lymphocytes T entre les échantillons pré et post-traitement.
Jusqu'à 1 mois
Réponses immunitaires - origine des lymphocytes T infiltrant la tumeur
Délai: Jusqu'à 1 mois
Évaluation à l'aide de biopsies effectuées 1 à 2 semaines après le traitement. Les suspensions de cellules individuelles seront colorées avec les marqueurs suivants pour les lymphocytes T infiltrant la tumeur : CD3, CD4 et CD8. Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ seront isolés par tri cellulaire activé par fluorescence. Leur origine (patient vs donneur) sera déterminée par un test de chimérisme. Les fréquences des cellules dérivées du donneur seront déterminées par quantification par PCR des bandes VNTR spécifiques au patient et au donneur.
Jusqu'à 1 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hopital du Sacre-Coeur de Montreal

Collaborateurs

Maisonneuve-Rosemont Hospital

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Razvan B Diaconescu, MD, CIUSSS du Nord-de-l'Île-de-Montréal - Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 avril 2018

Achèvement primaire (Estimé)

1 octobre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 avril 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 octobre 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 octobre 2015

Première publication (Estimé)

19 octobre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

29 février 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 février 2024

Dernière vérification

1 février 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2012-634

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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