循环肿瘤检测对食管癌新辅助化疗的指导作用

研究背景食管癌是一种常见的消化系统肿瘤，死亡率居恶性肿瘤第4位。 手术是食管癌的首选治疗方法，但局部复发率高达40%～60%，5年总生存率仅为30%左右。 食管癌多发现于中晚期，失去手术机会。 Ⅱ、Ⅲ期食管鳞状细胞癌在我国最为常见。 这些阶段的食管癌不再是局部病变，而是会通过血液传播转移到全身其他器官，导致肿瘤转移，是患者死亡的主要原因。 肿瘤细胞侵入原发性肿瘤细胞周围组织，进入血液和淋巴系统，形成循环肿瘤细胞（CTC）并输送至远端组织，然后渗出，适应新的微环境，最终形成转移瘤。播种、增殖和定植的过程。 近年来，CTCs作为液体病理学被用于肿瘤的辅助诊断、复发转移检测、预后判断、个体化治疗、医学筛查、新型靶向治疗药物开发、寻找癌症新靶点等研究。治疗、探索耐药机制等。

近期食管癌手术治疗的争议主要集中在围手术期的新辅助治疗上。 近年来，新辅助治疗得到广泛研究。 与术后放化疗相比,术前化疗毒性更小,耐受性更好。 纯放疗只能作用于局部肿瘤，对微转移和CTCs无致死作用。 研究表明，新辅助放疗只能提高切除率，不能延长患者的生存期；新辅助化疗的优点包括： 1. 降低肿瘤分期，缩小肿瘤体积，提高切除率； 2.控制和治疗微小转移，降低复发率； 3. 化疗药物可通过未受损的供血系统，足量到达肿瘤部位； 4.评估药物在体内的化学敏感性，指导术后治疗。

2015 年 NCCN 指南推荐 T1b、N+ 和 T2-T4a、N0-N+ 食管鳞癌患者可考虑术前新辅助治疗，但其支持文献（David Cunningham 2006，Marc Ychou 2011 和 P. van Hagen， 2013) 包括病理类型为腺癌的患者。 日本2015年食管癌治疗指南采纳了NCCN指南的意见，根据随机对照临床试验JCOG9907的结果，推荐新辅助化疗和根治性手术作为II期和III期食管癌患者的标准治疗。 然而，指南也指出，根据一些荟萃分析的结果，新辅助化疗对可切除的T1-3N0-1M0癌症的作用仍不明确。 但至少就目前的研究而言，与直接手术组相比，接受新辅助治疗的患者在根治性手术、术后并发症、无病生存率和总生存率等方面并没有表现出劣势。

新辅助化疗对Ⅱ、Ⅲ期食管鳞癌患者的疗效和必要性及其对无病生存的影响尚缺乏权威的循证医学支持，是临床亟待解决的问题。

研究目的 以外周静脉血CTCs检测和无病生存为主要指标，比较分期食管鳞癌接受新辅助治疗、手术治疗和直接手术、术后化疗患者的治疗效果Ⅱ、Ⅲ采用循证医学；明确新辅助化疗治疗Ⅱ、Ⅲ期食管鳞癌的适应证；起草了通过检测外周静脉血CTCs评价Ⅱ、Ⅲ期食管癌新辅助化疗疗效及新辅助化疗适应证的方案，并加入中国临床指南。

主要研究内容：

选择术前临床Ⅱ、Ⅲ期食管鳞癌患者，设计双中心（山东大学第二医院和山东大学附属山东省肿瘤医院）前瞻性临床对比试验。 在标准化治疗方案的指导下，完成患者筛选、知情同意、术前准备、手术、新辅助化疗和随访等工作。 在初始治疗（新辅助化疗或手术）前一天、术后一周和术后3个月、6个月、1年、2年的随访中提取外周静脉血检测CTCs。 本研究的主要评价指标为外周血CTCs的变化和患者的无病生存期，次要评价指标包括手术效果、病理、患者的复发率、远期生存率等。其他预后指标。 评价CTCs检测对Ⅱ、Ⅲ期食管鳞癌新辅助化疗的指导作用。