CAR-20/19-T-sejtek vizsgálata visszaeső, refrakter B-sejtes betegekben

Befogadási kritériumok

1. B-sejtes non-Hodgkin limfóma (NHL) vagy krónikus limfocitás leukémia (CLL)/kis limfocitás leukémia (SLL) diagnosztizálása: A betegeknek legalább 18 éveseknek kell lenniük, kiújult, refrakter betegségben szenvednek, és nem állnak rendelkezésre olyan kezelési lehetőségek, amelyek megfelelnek a klinikai kritériumoknak a kezdeményezéshez. kezelés.
2. A B-sejtes NHL-ben vagy CLL/SLL-ben szenvedő betegeknek CD19- vagy CD20-pozitív betegségben kell lenniük a legutóbbi biopszia során (ebben a vizsgálatban az ismételt biopszia nem kötelező, kivéve az alábbiakban leírtakat). Legalább 5%-os CD19 vagy CD20 pozitivitás immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával az előzetes vagy ismételt biopszián.
3. Abszolút CD3+ T-sejtszám ≥50/mm^3.
4. Agyi MRI és lumbális punkció agyi gerincfolyadék (CSF) citológiai és áramlási citometriás elemzésével a központi idegrendszeri (CNS) érintettség bizonyítéka nélkül, csak olyan betegeknél, akiknek anamnézisében központi idegrendszeri érintettség szerepel.

5. A mérhető betegséget a beleegyezés időpontjától számított 4 héten belül dokumentálni kell, betegségspecifikus altípusonként:

   1. B-sejtes NHL: Aktív betegség a 20 mm-nél nagyobb csomóponti elváltozások a hosszú tengelyen vagy a 10 mm-nél nagyobb extranodális elváltozások a hosszú és rövid tengelyen, vagy csontvelő-érintés, amely biopsziával igazolt.
   2. CLL/SLL: Aktív betegség csontvelővel, perifériás áramlási citometriával vagy CT és/vagy pozitronemissziós tomográfia (PET) képalkotással, csomóponti betegséggel.

6. A betegeknek legalább két standard kezelési soron sikertelennek kell lenniük, és meg kell felelniük az alábbiakban részletezett betegségspecifikus kritériumoknak:

   1. CLL/SLL: a fent definiált mérhető betegség, amely legalább egy kemoimmunoterápia után kiújult, és előrehaladott vagy az ibrutinib monoterápiát nem tolerálta.

   2. A CD19 vagy CD20 pozitív B-sejtes NHL a következő szövettanokra korlátozódik: előrehaladott III-as vagy IV-es stádiumú follikuláris limfóma, diffúz nagy B-sejtes limfóma és a kapcsolódó altípusok (pl. agresszív B-sejtes limfóma, T-sejtben/hisztocitában gazdag B-sejtes limfóma, primer mediastinalis B-sejtes limfóma, Epstein Barr-vírus-pozitív diffúz nagy B-sejtes limfóma, transzformált limfóma, például transzformált follikuláris vagy marginális zóna limfóma és Richter-transzformáció) és köpenysejtes limfóma. A konkrét kritériumok közé tartoznak:

      • A betegeknek aktív, mérhető betegséggel kell rendelkezniük két sor citotoxikus kemoterápia után, amelyek közül az egyiknek antraciklint kell tartalmaznia.
      • Rituximabot vagy más CD20 antitestet és legalább két, a betegségüknek megfelelő kemoterápiás adagot kell kapniuk.
      • Vagy sikertelen autológ transzplantáció, vagy nem alkalmas autológ transzplantációra
7. Karnofsky teljesítménypontszáma ≥70. A mérlegeket lásd az A függelékben.
8. Normál kiindulási neurológiai értékelés: Mini-mentális állapot vizsgapontszám 24-30.
9. Megfelelő májfunkció, az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) meghatározása szerint a normálérték felső határának (ULN) 5-szöröse; a szérum bilirubin és az alkalikus foszfatáz a normálérték felső határának 5-szörösénél kisebb, vagy a klinikai PI-k megítélése szerint nem tekinthető klinikailag jelentősnek (pl. Gilbert-kór vagy közvetett hiperbilirubinémia), vagy úgy érzik, hogy az alapbetegség miatt van.
10. Megfelelő veseműködés, kreatinin-clearance > 60 ml/perc
11. Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
12. Fogadja el, hogy a vizsgálat során fogamzásgátlást gyakorol.
13. Megfelelő szívműködés a New York Heart Association (NYHA) I. vagy II. besorolása szerint ÉS a bal kamra ejekciós frakciója ≥35% (echokardiogram vagy MUGA alapján), valamint megfelelő tüdőfunkció, amit a szoba levegőjének ≥92%-os oxigéntelítettsége jelez.
14. Várható túlélés >12 hét.
15. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél a vizsgálatba való belépéskor, majd a limfodepletikus kemoterápia előtti 48 órán belül.
16. Azoknál a betegeknél, akik korábban blinatumomab-kezelést kaptak, a blinatumomab kezelés után ismételt biopsziát igényelnek, amely CD19- vagy CD20-pozitív betegséget mutat.
17. Teljesítse a termékenységre és a fogamzásgátlásra vonatkozó kritériumokat.
18. A CAR-20/19-T sejt infúzióhoz központi vonali hozzáférésre lesz szükség.

Kizárási kritériumok

1. Pozitív béta-humán koriongonadotropin fogamzóképes korú nőknél.
2. Szarvasmarha- vagy egértermékekre ismert szisztémás allergiás betegek.
3. Ismert korábbi pozitív szerológia humán anti-egér antitestre (HAMA).
4. Megerősített aktív humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vagy C fertőzés.
5. Jelentős autoimmun betegség anamnézisében VAGY aktív, kontrollálatlan autoimmun jelenség: például szisztémás lupus erythematous, Wegner glomerulonephritis, autoimmun hemolitikus anémia, idiopátiás thrombocytopeniás purpura (AIHA, ITP), amelyek szteroid terápiát igényelnek, mint napi 20 mg prednizon.
6. ≥3. fokozatú nem hematológiai toxicitás jelenléte a CTCAE 5.0 verziója szerint bármely korábbi kezelésből, kivéve, ha úgy érzi, hogy az alapbetegségnek köszönhető.
7. Vizsgálati terápiás szerek egyidejű alkalmazása vagy egy másik terápiás klinikai vizsgálatba való beiratkozás bármely intézményben. A CAR-T protokollba való felvétel előtt legalább 4 hét szükséges bármely más vizsgálati szer beadásától számítva más klinikai vizsgálatokban.
8. A hosszú távú nyomon követési protokollban való részvétel megtagadása.

9. Aktív központi idegrendszeri érintettségben szenvedő betegek MRI-vizsgálattal vagy lumbálpunkcióval.

   a. A korábban hatékonyan kezelt központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek jogosultak arra, hogy a kezelés több mint 4 héttel a felvétel előtt megtörténjen, és a tervezett CAR-T-sejt-infúziót követő 8 héten belül remissziót dokumentáltak agy MRI-vel és CSF-analízissel.

10. Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (AHCT) korábbi recipiensei kizárásra kerülnek, ha a transzplantáció után kevesebb mint 100 nappal vannak, bármilyen fokú aktív graft versus-host-betegség (GVHD) bizonyítéka van, vagy jelenleg immunszuppressziót szenvednek.

11. Korábbi, CD19-re vagy CD20-ra irányuló CAR-T sejtterápia a tervezett CAR-20/19-T sejt infúziót követő 100 napon belül (nem tartalmazza az újrafelvételt)

    a. A CD19 vagy CD20 elleni CAR-T kezelésben részesült betegeknél meg kell ismételni a biopsziát, amely legalább 5%-os CD19 vagy CD20 pozitivitást igazol immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával.

12. Anti-CD20 antitest kezelés a sejtinfúziót követő 4 héten belül.
13. Anti-CD19 antitest kezelés a sejtinfúziót követő 4 héten belül.
14. Citotoxikus kemoterápia, kivéve a limfodepleciót a CAR-T sejt infúziót követő 14 napon belül.
15. Citotoxikus kemoterápiás kezelés 14 napon belül vagy szteroid kezelés (kivéve a helyettesítő dózisú szteroidokat) 7 napon belül a CAR-T sejtek aferézis gyűjtése előtt.
16. Szilárd szervátültetést követő betegek, akiknél magas fokú limfómák vagy leukémiák alakulnak ki.
17. Egyidejű aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáit.

A termékenységre és a fogamzásgátlásra vonatkozó speciális kritériumok

Reproduktív potenciállal rendelkező női alanyok (nők, akik elérték a menarchiát, vagy olyan nők, akik legalább 24 egymást követő hónapig nem voltak posztmenopauzában, azaz akiknek az előző 24 hónapban volt menstruációjuk, vagy nem estek át sterilizációs eljáráson [histerectomia vagy kétoldali) oophorectomia]) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a jogosultsági kritériumok részeként, és a limfodepletáló kemoterápia megkezdését követő 48 órán belül.

A vizsgálat magas kockázati szintje miatt a beiratkozás során minden alanynak bele kell egyezniük abba, hogy nem vesznek részt fogamzási folyamatban (pl. aktív teherbeesési vagy teherbeesési kísérlet, spermaadás, in vitro megtermékenyítés). Ezen túlmenően, ha olyan szexuális tevékenységben vesz részt, amely terhességhez vezethet, a vizsgálati alanynak bele kell egyeznie, hogy megbízható és kettős korlátos fogamzásgátlási módszereket alkalmaz a protokoll követési időszaka alatt.

Az elfogadható születésszabályozás az alábbi módszerek közül kettő kombinációját tartalmazza:

• Óvszer* (férfi vagy női) spermicid szerrel vagy anélkül.
• Membrán vagy méhnyak sapka spermiciddel
• Méhen belüli eszköz (IUD)
• Hormonális fogamzásgátlás Azok az alanyok, akiknek nincs reproduktív képességük (menarche előtti vagy legalább 24 egymást követő hónapja posztmenopauzában lévő nők, vagy méheltávolításon, petevezeték lekötésen, salpingectomián és/vagy kétoldali peteeltávolításon estek át, vagy férfiak, akiknél dokumentált azoospermia) fogamzásgátlás nélkül is használható.