Undersøgelse af CAR-20/19-T-celler hos patienter med recidiverende refraktær B-celle

Inklusionskriterier

1. Diagnose af B-celle non-Hodgkin-lymfom (NHL) eller kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) / lille lymfatisk leukæmi (SLL): Patienter skal være i alderen ≥18 år med recidiverende, refraktær sygdom og ingen tilgængelige helbredende muligheder, der opfylder kliniske kriterier for at starte behandling.
2. Patienter med B-celle NHL eller CLL/SLL skal have enten CD19 eller CD20 positiv sygdom på den seneste biopsi udført (en gentagen biopsi er ikke obligatorisk for denne undersøgelse, undtagen som angivet nedenfor). Der kræves mindst 5 % CD19- eller CD20-positivitet ved immunhistokemi eller flowcytometri ved forudgående eller gentagen biopsi.
3. Absolut CD3+ T-celletal ≥50/mm^3.
4. MR-hjerne- og lumbalpunktur med cerebral spinalvæske (CSF) analyse ved cytologi og flowcytometri uden tegn på involvering af centralnervesystemet (CNS) kun hos patienter med tidligere CNS-involvering.

5. Målbar sygdom skal være dokumenteret inden for 4 uger efter samtykketidspunktet defineret som følgende efter sygdomsspecifik undertype:

   1. B-celle NHL: Aktiv sygdom defineret som nodale læsioner større end 20 mm i den lange akse eller ekstranodale læsioner >10 mm i lang og kort akse eller knoglemarvsinvolvering, der er biopsi bevist.
   2. CLL/SLL: Aktiv sygdom ved enten knoglemarv, perifer flowcytometri eller CT og/eller positronemissionstomografi (PET) billeddannelse med nodal sygdom.

6. Patienter bør have fejlet mindst to linjer i en standardbehandling og opfylde sygdomsspecifikke kriterier beskrevet nedenfor:

   1. CLL/SLL: målbar sygdom som defineret ovenfor, der er vendt tilbage efter mindst én linje med kemo-immunoterapi og udviklet sig eller intolerant over for ibrutinib monoterapi.

   2. CD19- eller CD20-positiv B-celle NHL begrænset til følgende histologier: Avanceret trin III eller IV follikulært lymfom, diffust stort B-cellet lymfom og associerede undertyper (f.eks. aggressivt B-celle lymfom, T-celle/histocyt rigt B-celle lymfom, primært mediastinalt B-celle lymfom, Epstein Barr virus positivt diffust storcellet B-celle lymfom, transformeret lymfom såsom transformeret follikulært eller marginal zone lymfom og Richters transformation) og Mantelcellelymfom. Specifikke kriterier omfatter:

      • Patienter skal have aktiv, målbar sygdom efter to linjer med cytotoksisk kemoterapi, hvoraf den ene skal indeholde antracyklin.
      • Skal have modtaget Rituximab eller et andet CD20-antistof og mindst to kemoterapiregimer, der passer til deres sygdom.
      • Enten mislykkedes autolog transplantation eller ikke berettiget til at modtage autolog transplantation
7. Karnofsky præstationsscore ≥70. Se bilag A for skalaer.
8. Normal baseline neurologisk evaluering: Mini-Mental Status Eksamen Score 24-30.
9. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <5 x øvre normalgrænse (ULN); serumbilirubin og alkalisk fosfatase <5 x ULN, eller anses for ikke at være klinisk signifikant i henhold til den kliniske PI'ers skøn (f.eks. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinæmi) eller menes at skyldes underliggende sygdom.
10. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som kreatininclearance >60 ml/min
11. Kan give skriftligt informeret samtykke.
12. Accepter at praktisere prævention under studiet.
13. Tilstrækkelig hjertefunktion som angivet af New York Heart Association (NYHA) klassifikation I eller II OG venstre ventrikulær ejektionsfraktion på ≥35 % (ved ekkokardiogram eller MUGA) og tilstrækkelig lungefunktion som indikeret ved rumluftens iltmætning på ≥92 %.
14. Forventet overlevelse >12 uger.
15. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder ved start af undersøgelsen og igen inden for 48 timers forudgående lymfodepleterende kemoterapi.
16. Patienter med tidligere behandling med blinatumomab kræver gentagen biopsi post-blinatumomab behandling, der viser CD19 eller CD20 positiv sygdom.
17. Opfyld kriterier for angående fertilitet og prævention.
18. Central linjeadgang vil være påkrævet for CAR-20/19-T celleinfusion.

Eksklusionskriterier

1. Positivt beta-humant choriongonadotropin hos kvinder i den fødedygtige alder.
2. Patienter med kendt systemisk allergi over for bovine eller murine produkter.
3. Kendt tidligere positiv serologi for humant anti-muse-antistof (HAMA).
4. Bekræftet aktiv human immundefektvirus (HIV), Hepatitis B eller C infektion.
5. Anamnese med signifikant autoimmun sygdom ELLER aktivt, ukontrolleret autoimmunt fænomen: såsom systemisk lupus erythematous, Wegners glomerulonephritis, autoimmun hæmolytisk anæmi, idiopatisk trombocytopenisk purpura (AIHA, ITP), der kræver steroidbehandling på dagligt >20 mg eller tilsvarende defineret som >20 mg.
6. Tilstedeværelse af ≥grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet i henhold til CTCAE version 5.0 fra enhver tidligere behandling, medmindre det menes at skyldes underliggende sygdom.
7. Samtidig brug af terapeutiske forsøgsmidler eller tilmelding til et andet terapeutisk klinisk forsøg på enhver institution. Der kræves mindst ≥4 uger fra administration af andre forsøgsmidler i andre kliniske forsøg før tilmelding til denne CAR-T-protokol.
8. Afvisning af deltagelse i den langsigtede opfølgningsprotokol.

9. Patienter med aktiv CNS-involvering ved malignitet på MR eller ved lumbalpunktur.

   en. Patienter med tidligere CNS-sygdom, som er blevet effektivt behandlet, vil være kvalificerede, forudsat at behandlingen var >4 uger før indskrivning og en remission dokumenteret inden for 8 uger efter planlagt CAR-T-celleinfusion ved MRI-hjerne- og CSF-analyse.

10. Tidligere modtagere af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (AHCT) er udelukket, hvis de er <100 dage efter transplantation, har tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) af en hvilken som helst grad eller i øjeblikket er i immunsuppression.

11. Tidligere CAR-T-celleterapi rettet mod enten CD19 eller CD20 inden for 100 dage efter planlagt CAR-20/19-T-celleinfusion (omfatter ikke genindskrivning)

    en. Patienter med tidligere CAR-T-behandling mod CD19 eller CD20 skal have gentagen biopsi, der bekræfter mindst 5 % CD19- eller CD20-positivitet ved immunhistokemi eller flowcytometri.

12. Anti-CD20 antistofbehandling inden for 4 uger efter celleinfusion.
13. Anti-CD19 antistofbehandling inden for 4 uger efter celleinfusion.
14. Cytotoksisk kemoterapi bortset fra lymfodepletion inden for 14 dage efter CAR-T-celleinfusion.
15. Cytotoksisk kemoterapibehandling inden for 14 dage eller steroidbehandling (bortset fra erstatningsdosissteroider) inden for 7 dage før afereseindsamling for CAR-T-celler.
16. Patienter efter solid organtransplantation, som udvikler lymfomer eller leukæmier af høj kvalitet.
17. Samtidig aktiv malignitet bortset fra basal- eller pladecellekarcinomer i huden.

Særlige kriterier for fertilitet og prævention

Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale (kvinder, der har nået menarche eller kvinder, der ikke har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder, dvs. som har haft menstruation inden for de foregående 24 måneder eller ikke har gennemgået en steriliseringsprocedure [hysterektomi eller bilateralt] oophorektomi]) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført som en del af berettigelseskriterierne og igen inden for 48 timer efter påbegyndelse af lymfodepletende kemoterapi.

På grund af dette studies højrisikoniveau skal alle forsøgspersoner, mens de er tilmeldt, acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f.eks. aktivt forsøg på at blive gravid eller imprægnere, sæddonation, in vitro fertilisering). Hvis forsøgspersonen deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal forsøgspersonen desuden acceptere at bruge pålidelige og dobbeltbarriere præventionsmetoder under opfølgningsperioden for protokollen.

Acceptabel prævention omfatter en kombination af to af følgende metoder:

• Kondomer* (mandlige eller kvindelige) med eller uden et sæddræbende middel.
• Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel
• Intrauterin enhed (IUD)
• Hormonbaseret prævention Personer, der ikke er af reproduktionspotentiale (kvinder, der er præmenarche eller har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder eller har gennemgået hysterektomi tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi eller mænd, der har dokumenteret azoospermi) er berettiget uden at kræve brug af prævention.