Tutkimus CAR-20/19-T-soluista potilailla, joilla on uusiutunut refraktiivinen B-solu

Sisällyttämiskriteerit

1. B-solun non-Hodgkin-lymfooman (NHL) tai kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) / pienen lymfosyyttisen leukemian (SLL) diagnoosi: Potilaiden on oltava vähintään 18-vuotiaita, joilla on uusiutunut, refraktaarinen sairaus, eikä potilailla ole kliinisiä kriteerejä vastaavia hoitovaihtoehtoja aloittamiseen. hoitoon.
2. Potilailla, joilla on B-solujen NHL tai CLL/SLL, on oltava joko CD19- tai CD20-positiivinen sairaus viimeisimmässä biopsiassa (toistuva biopsia ei ole pakollinen tässä tutkimuksessa paitsi alla mainittuna). Vähintään 5 % CD19- tai CD20-positiivisuus immunohistokemian tai virtaussytometrian perusteella edeltävässä tai toistuvassa biopsiassa vaaditaan.
3. Absoluuttinen CD3+ T-solumäärä ≥50/mm^3.
4. Aivojen magneettikuvaus ja lannepunktio aivo-selkäydinnesteen (CSF) analyysillä sytologialla ja virtaussytometrialla ilman näyttöä keskushermoston (CNS) osallisuudesta vain potilailla, joilla on ollut keskushermostoa.

5. Mitattavissa oleva sairaus on dokumentoitava 4 viikon kuluessa suostumuksen antamisesta, joka määritellään seuraavasti sairauskohtaisen alatyypin mukaan:

   1. B-solujen NHL: Aktiivinen sairaus, joka määritellään solmuvaurioiksi, jotka ovat yli 20 mm pitkällä akselilla, tai solmukkeen ulkopuolisilla leesioilla > 10 mm pitkällä ja lyhyellä akselilla tai luuytimen vaurioina, jotka on todistettu biopsialla.
   2. CLL/SLL: Aktiivinen sairaus joko luuytimen, perifeerisen virtaussytometrian tai CT- ja/tai positroniemissiotomografian (PET) kuvantamisen ja solmukudossairauden perusteella.

6. Potilaiden on täytynyt epäonnistua vähintään kahdessa standardihoidossa ja heidän on täytettävä alla kuvatut sairauskohtaiset kriteerit:

   1. CLL/SLL: edellä määritelty mitattavissa oleva sairaus, joka on uusiutunut vähintään yhden kemoimmunoterapian jälkeen ja edennyt tai ei siedä ibrutinibimonoterapiaa.

   2. CD19- tai CD20-positiivinen B-solujen NHL rajoitettu seuraaviin histologioihin: Edistynyt III- tai IV-vaiheen follikulaarinen lymfooma, diffuusi suurten B-solujen lymfooma ja siihen liittyvät alatyypit (esim. aggressiivinen B-solulymfooma, T-solu/histosyyttirikas B-solulymfooma, primaarinen välikarsina B-solulymfooma, Epstein Barr -viruspositiivinen diffuusi suuri B-solulymfooma, transformoitunut lymfooma, kuten transformoitu follikulaarinen tai marginaalivyöhykelymfooma ja Richterin transformaatio) ja vaippasolulymfooma. Erityisiä kriteerejä ovat:

      • Potilailla on oltava aktiivinen, mitattavissa oleva sairaus kahden sytotoksisen kemoterapian jälkeen, joista toisen on oltava antrasykliiniä sisältävä.
      • Heidän on täytynyt saada rituksimabia tai muuta CD20-vasta-ainetta ja vähintään kaksi kemoterapia-ohjelmaa, jotka sopivat sairauteensa.
      • Joko epäonnistunut autologinen siirto tai kelpaamaton autologiseen siirtoon
7. Karnofskyn suorituskykypisteet ≥70. Katso vaa'at liitteestä A.
8. Normaali perustason neurologinen arviointi: Mini-Mental Status -kokeen pisteet 24-30.
9. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään aspartaattiaminotransferaasiksi (AST) ja alaniiniaminotransferaasiksi (ALT) < 5 x normaalin yläraja (ULN); seerumin bilirubiini ja alkalinen fosfataasi <5 x ULN, tai joita ei pidetä kliinisesti merkitsevänä kliinisen proteaasinestäjien harkinnan mukaan (esim. Gilbertin tauti tai epäsuora hyperbilirubinemia) tai sen katsotaan johtuvan perussairaudesta.
10. Riittävä munuaisten toiminta, määritelty kreatiniinipuhdistumaksi > 60 ml/min
11. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
12. Sovi harjoittelemaan ehkäisyä tutkimuksen aikana.
13. Riittävä sydämen toiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen I tai II mukaan JA vasemman kammion ejektiofraktio ≥35 % (kaikukardiogrammin tai MUGA:n perusteella) ja riittävä keuhkojen toiminta, mikä osoittaa huoneen ilman happisaturaatiolla ≥92 %.
14. Odotettu eloonjäämisaika > 12 viikkoa.
15. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tutkimukseen tullessa ja uudelleen 48 tunnin sisällä ennen lymfodepletoivaa kemoterapiaa.
16. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa blinatumomabihoitoa, tarvitsevat toistuvan biopsian blinatumomabihoidon jälkeen, jos potilaalla on CD19- tai CD20-positiivinen sairaus.
17. Täytä hedelmällisyyttä ja ehkäisyä koskevat kriteerit.
18. CAR-20/19-T-soluinfuusiota varten tarvitaan keskuslinja.

Poissulkemiskriteerit

1. Positiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
2. Potilaat, joiden tiedetään olevan systeeminen allergia nauta- tai hiirituotteista.
3. Tunnettu aiempi positiivinen serologia ihmisen anti-hiirivasta-aineelle (HAMA).
4. Vahvistettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B tai C -infektio.
5. Merkittävä autoimmuunisairaus TAI aktiivinen, hallitsematon autoimmuunisairaus: kuten systeeminen lupus erythematous, Wegnerin glomerulonefriitti, autoimmuuninen hemolyyttinen anemia, idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (AIHA, ITP), joka vaatii steroidihoitoa, joka määritellään >20 mg:ksi päivittäistä prednisonia.
6. CTCAE-version 5.0 mukaiset ≥ asteen 3 ei-hematologiset toksisuudet mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta, ellei sen katsota johtuvan perussairaudesta.
7. Tutkittavien terapeuttisten aineiden samanaikainen käyttö tai ilmoittautuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen missä tahansa laitoksessa. Vähintään 4 viikkoa vaaditaan muiden tutkimusaineiden antamisesta muissa kliinisissä tutkimuksissa ennen tähän CAR-T-protokollaan ilmoittautumista.
8. Kieltäytyminen osallistumasta pitkän aikavälin seurantapöytäkirjaan.

9. Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermostohäiriö magneettikuvauksessa tai lannepunktiolla.

   a. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermostosairaus ja jotka on hoidettu tehokkaasti, ovat kelvollisia edellyttäen, että hoito oli yli 4 viikkoa ennen ilmoittautumista ja remissio on dokumentoitu 8 viikon sisällä suunnitellusta CAR-T-soluinfuusion jälkeen aivojen MRI- ja aivo-selkäydinnesteanalyysillä.

10. Aiemmat allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (AHCT) vastaanottajat suljetaan pois, jos he ovat alle 100 päivää siirrosta, heillä on näyttöä minkä tahansa asteen aktiivisesta graft-versus-host-taudista (GVHD) tai heillä on tällä hetkellä immunosuppressio.

11. Aiempi CAR-T-soluhoito, joka on suunnattu joko CD19:ään tai CD20:een 100 päivän sisällä suunnitellusta CAR-20/19-T-soluinfuusion antamisesta (ei sisällä uudelleenrekisteröintiä)

    a. Potilaille, jotka ovat saaneet aiempaa CAR-T-hoitoa CD19:ää tai CD20:ta vastaan, on otettava uusi biopsia, joka vahvistaa vähintään 5 % CD19- tai CD20-positiivisuuden immunohistokemialla tai virtaussytometrillä.

12. Anti-CD20-vasta-ainehoito 4 viikon sisällä soluinfuusion jälkeen.
13. Anti-CD19-vasta-ainehoito 4 viikon sisällä soluinfuusion jälkeen.
14. Muu sytotoksinen kemoterapia kuin lymfodepletio 14 päivän sisällä CAR-T-soluinfuusion jälkeen.
15. Sytotoksinen kemoterapiahoito 14 päivän sisällä tai steroidihoito (muut kuin korvausannossteroidit) 7 päivän sisällä ennen CAR-T-solujen afereesikeräämistä.
16. Potilaat kiinteän elinsiirron jälkeen, joille kehittyy korkealaatuisia lymfoomia tai leukemioita.
17. Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää.

Hedelmällisyyttä ja ehkäisyä koskevat erityiskriteerit

Lisääntymiskykyiset naiset (naiset, jotka ovat saavuttaneet kuukautiset tai naiset, jotka eivät ole olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen, eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 24 kuukauden aikana tai joille ei ole tehty sterilointia [kohdunpoisto tai molemminpuolinen Oophorectomy]) on saatava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti osana kelpoisuuskriteerejä ja uudelleen 48 tunnin kuluessa lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamisesta.

Tämän tutkimuksen korkean riskitason vuoksi kaikkien koehenkilöiden on osallistumisen aikana suostuttava olemaan osallistumatta hedelmöitysprosessiin (esim. aktiiviseen raskaaksi tulemiseen tai raskauttamiseen, siittiöiden luovutukseen, koeputkihedelmöitykseen). Lisäksi, jos tutkittava osallistuu seksuaaliseen toimintaan, joka voi johtaa raskauteen, hänen on suostuttava käyttämään luotettavia ja kaksoisestemenetelmiä ehkäisymenetelmän seurantajakson aikana.

Hyväksyttävä ehkäisy sisältää kahden seuraavista menetelmistä:

• Kondomit* (miesten tai naisten) spermisidillä tai ilman.
• Pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä
• Kohdunsisäinen laite (IUD)
• Hormonaalinen ehkäisy Koehenkilöt, joilla ei ole lisääntymiskykyä (naiset, joilla on premenarche tai jotka ovat olleet postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan tai joille on tehty kohdunpoisto munanjohtimen ligaatiolla, salpingektomia ja/tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus tai miehet, joilla on dokumentoitu atsoospermia). kelpaa ilman ehkäisyn käyttöä.