Untersuchung von CAR-20/19-T-Zellen bei Patienten mit rezidivierender refraktärer B-Zelle

Einschlusskriterien

1. Diagnose des B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) oder der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)/kleinen lymphatischen Leukämie (SLL): Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein und eine rezidivierende, refraktäre Erkrankung und keine verfügbaren Heilungsoptionen haben, die die klinischen Kriterien für eine Einleitung erfüllen Behandlung.
2. Patienten mit B-Zell-NHL oder CLL/SLL müssen bei der letzten durchgeführten Biopsie entweder eine CD19- oder CD20-positive Erkrankung aufweisen (eine Wiederholungsbiopsie ist für diese Studie nicht obligatorisch, außer wie unten angegeben). Eine CD19- oder CD20-Positivität von mindestens 5 % gemäß Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie bei vorheriger oder wiederholter Biopsie ist erforderlich.
3. Absolute CD3+ T-Zellzahl ≥50/mm^3.
4. MRT-Gehirn- und Lumbalpunktion mit Analyse der zerebralen Rückenmarksflüssigkeit (CSF) durch Zytologie und Durchflusszytometrie ohne Nachweis einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) nur bei Patienten mit ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte.

5. Innerhalb von 4 Wochen nach dem Zeitpunkt der Einwilligung muss eine messbare Krankheit dokumentiert worden sein, die wie folgt nach krankheitsspezifischem Subtyp definiert ist:

   1. B-Zell-NHL: Aktive Erkrankung, definiert als nodale Läsionen von mehr als 20 mm in der langen Achse oder extranodale Läsionen von > 10 mm in der langen und kurzen Achse oder Knochenmarkbeteiligung, die durch Biopsie nachgewiesen wurde.
   2. CLL/SLL: Aktive Erkrankung entweder durch Knochenmark, periphere Durchflusszytometrie oder CT- und/oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung mit nodaler Erkrankung.

6. Die Patienten sollten bei mindestens zwei Linien einer Standardbehandlung versagt haben und die unten aufgeführten krankheitsspezifischen Kriterien erfüllen:

   1. CLL/SLL: messbare Erkrankung wie oben definiert, die nach mindestens einer Reihe von Chemo-Immuntherapien rezidiviert und fortgeschritten ist oder eine Ibrutinib-Monotherapie nicht verträgt.

   2. CD19- oder CD20-positives B-Zell-NHL, beschränkt auf die folgenden Histologien: Fortgeschrittenes follikuläres Lymphom im Stadium III oder IV, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom und assoziierte Subtypen (z. aggressives B-Zell-Lymphom, T-Zell-/histozytenreiches B-Zell-Lymphom, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, Epstein-Barr-Virus-positives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, transformiertes Lymphom wie transformiertes follikuläres oder Marginalzonen-Lymphom und Richter-Transformation) und Mantelzell-Lymphom. Spezifische Kriterien umfassen:

      • Die Patienten müssen nach zwei Linien einer zytotoxischen Chemotherapie, von denen eine anthrazyklinhaltig sein muss, eine aktive, messbare Erkrankung haben.
      • Muss Rituximab oder einen anderen CD20-Antikörper und mindestens zwei Chemotherapien erhalten haben, die für ihre Krankheit geeignet sind.
      • Entweder fehlgeschlagene autologe Transplantation oder ungeeignet für eine autologe Transplantation
7. Karnofsky-Leistungsbewertung ≥70. Siehe Anhang A für Skalen.
8. Normale neurologische Ausgangsbewertung: Mini-Mental Status Exam Score 24-30.
9. Angemessene Leberfunktion, definiert als Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) <5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serum-Bilirubin und alkalische Phosphatase < 5 x ULN oder als nicht klinisch signifikant nach Ermessen der klinischen PIs angesehen (z. Gilbert-Krankheit oder indirekte Hyperbilirubinämie) oder als Folge einer Grunderkrankung empfunden werden.
10. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance > 60 ml/min
11. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
12. Stimmen Sie zu, während der Studie Geburtenkontrolle zu praktizieren.
13. Angemessene Herzfunktion gemäß New York Heart Association (NYHA) Klassifizierung I oder II UND linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥ 35 % (durch Echokardiogramm oder MUGA) und angemessene Lungenfunktion gemäß Angabe durch Raumluftsauerstoffsättigung von ≥ 92 %.
14. Erwartetes Überleben > 12 Wochen.
15. Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter bei Studieneintritt und erneut innerhalb von 48 Stunden vor einer lymphodepletierenden Chemotherapie.
16. Patienten mit vorheriger Blinatumomab-Behandlung benötigen eine wiederholte Biopsie nach der Blinatumomab-Behandlung, die eine CD19- oder CD20-positive Erkrankung zeigt.
17. Erfüllen Sie die Kriterien für Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung.
18. Für die Infusion von CAR-20/19-T-Zellen ist ein zentraler Leitungszugang erforderlich.

Ausschlusskriterien

1. Positives Beta-Human-Choriongonadotropin bei Frauen im gebärfähigen Alter.
2. Patienten mit bekannter systemischer Allergie gegen Rinder- oder Mausprodukte.
3. Bekannte vorherige positive Serologie für humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA).
4. Bestätigtes aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B- oder C-Infektion.
5. Vorgeschichte einer signifikanten Autoimmunerkrankung ODER aktives, unkontrolliertes Autoimmunphänomen: wie systemischer Lupus erythematös, Wegner-Glomerulonephritis, autoimmunhämolytische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura (AIHA, ITP), die eine Steroidtherapie erfordert, definiert als > 20 mg Prednison oder Äquivalent täglich.
6. Vorhandensein von nicht-hämatologischen Toxizitäten ≥ Grad 3 gemäß CTCAE Version 5.0 aus einer früheren Behandlung, es sei denn, es wird angenommen, dass dies auf eine Grunderkrankung zurückzuführen ist.
7. Gleichzeitige Anwendung von Prüfpräparaten oder Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie an einer beliebigen Institution. Mindestens ≥4 Wochen erforderlich ab Verabreichung anderer Prüfsubstanzen in anderen klinischen Studien vor der Aufnahme in dieses CAR-T-Protokoll.
8. Weigerung, am Langzeit-Follow-up-Protokoll teilzunehmen.

9. Patienten mit aktiver ZNS-Beteiligung durch Malignität im MRT oder durch Lumbalpunktion.

   A. Patienten mit vorheriger ZNS-Erkrankung, die wirksam behandelt wurden, sind förderfähig, sofern die Behandlung > 4 Wochen vor der Aufnahme erfolgte und eine Remission innerhalb von 8 Wochen nach der geplanten CAR-T-Zellinfusion durch MRT-Gehirn- und CSF-Analyse dokumentiert wurde.

10. Frühere Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (AHCT) sind ausgeschlossen, wenn sie weniger als 100 Tage nach der Transplantation zurückliegen, Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) jeden Grades aufweisen oder derzeit eine Immunsuppression erhalten.

11. Frühere CAR-T-Zelltherapie, die entweder auf CD19 oder CD20 gerichtet war, innerhalb von 100 Tagen nach der geplanten CAR-20/19-T-Zellinfusion (beinhaltet keine Wiederaufnahme)

    A. Bei Patienten mit vorheriger CAR-T-Behandlung gegen CD19 oder CD20 muss eine wiederholte Biopsie durchgeführt werden, die eine CD19- oder CD20-Positivität von mindestens 5 % durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie bestätigt.

12. Anti-CD20-Antikörperbehandlung innerhalb von 4 Wochen nach der Zellinfusion.
13. Anti-CD19-Antikörperbehandlung innerhalb von 4 Wochen nach der Zellinfusion.
14. Andere zytotoxische Chemotherapie als Lymphdepletion innerhalb von 14 Tagen nach CAR-T-Zellinfusion.
15. Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen oder Behandlung mit Steroiden (außer Steroiden in Ersatzdosis) innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese-Entnahme für CAR-T-Zellen.
16. Patienten nach einer soliden Organtransplantation, die hochgradige Lymphome oder Leukämien entwickeln.
17. Gleichzeitige aktive Malignität außer Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.

Besondere Kriterien für Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung

Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (Frauen, die die Menarche erreicht haben, oder Frauen, die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht postmenopausal waren, d. h. die innerhalb der vorangegangenen 24 Monate Menstruation hatten oder sich keiner Sterilisation unterzogen haben [Hysterektomie oder bilateral Oophorektomie]) muss ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest als Teil der Zulassungskriterien und erneut innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie durchgeführt werden.

Aufgrund des hohen Risikoniveaus dieser Studie müssen alle Probanden während der Einschreibung zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (z. B. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder zu schwängern, Samenspende, In-vitro-Fertilisation). Darüber hinaus muss die Studienteilnehmerin bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, zustimmen, während der Nachbeobachtungszeit des Protokolls zuverlässige und doppelte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Akzeptable Empfängnisverhütung umfasst eine Kombination aus zwei der folgenden Methoden:

• Kondome* (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid.
• Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid
• Intrauterinpessar (IUP)
• Hormonbasierte Kontrazeption Personen, die kein reproduktives Potenzial haben (Frauen, die sich vor der Menarche befinden oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal waren oder sich einer Hysterektomie einer Tubenligatur, einer Salpingektomie und/oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen haben oder Männer mit dokumentierter Azoospermie) sind berechtigt, ohne dass eine Verhütung erforderlich ist.