Studie van CAR-20/19-T-cellen bij patiënten met recidiverende refractaire B-cellen

Inclusiecriteria

1. Diagnose van B-cel non-Hodgkin-lymfoom (NHL) of chronische lymfatische leukemie (CLL) / kleine lymfatische leukemie (SLL): Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn met recidiverende, refractaire ziekte en geen beschikbare curatieve opties die voldoen aan klinische criteria om te starten behandeling.
2. Patiënten met B-cel NHL of CLL/SLL moeten CD19- of CD20-positieve ziekte hebben bij de meest recent uitgevoerde biopsie (een herhaalde biopsie is niet verplicht voor dit onderzoek, behalve zoals hieronder vermeld). Een minimum van 5% CD19- of CD20-positiviteit door immunohistochemie of flowcytometrie bij eerdere of herhaalde biopsie is vereist.
3. Absoluut aantal CD3+ T-cellen ≥50/mm^3.
4. MRI hersenen en lumbale punctie met cerebrale spinale vloeistof (CSF) analyse door cytologie en flowcytometrie zonder bewijs van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), alleen bij patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid.

5. Meetbare ziekte moet zijn gedocumenteerd binnen 4 weken na het moment van toestemming, gedefinieerd als volgt per ziektespecifiek subtype:

   1. B-cel NHL: Actieve ziekte gedefinieerd als nodale laesies groter dan 20 mm in de lange as of extranodale laesies >10 mm in de lange en korte as of betrokkenheid van het beenmerg waarvan biopsie bewezen heeft.
   2. CLL/SLL: Actieve ziekte door ofwel beenmerg, perifere flowcytometrie, of CT en/of positronemissietomografie (PET) beeldvorming met nodale ziekte.

6. Patiënten moeten minimaal twee lijnen van een standaardbehandeling hebben gefaald en moeten voldoen aan ziektespecifieke criteria die hieronder worden beschreven:

   1. CLL/SLL: meetbare ziekte zoals hierboven gedefinieerd die is teruggevallen na ten minste één lijn chemo-immunotherapie en progressief is of intolerant is voor ibrutinib-monotherapie.

   2. CD19- of CD20-positieve B-cel NHL beperkt tot de volgende histologieën: gevorderd stadium III of IV folliculair lymfoom, diffuus grootcellig B-cellymfoom en geassocieerde subtypes (bijv. agressief B-cellymfoom, T-cel/histocytrijk B-cellymfoom, primair mediastinaal B-cellymfoom, Epstein Barr-virus positief diffuus grootcellig B-cellymfoom, getransformeerd lymfoom zoals getransformeerd folliculair of marginale zone-lymfoom en transformatie van Richter) en mantelcellymfoom. Specifieke criteria zijn onder meer:

      • Patiënten moeten een actieve, meetbare ziekte hebben na twee lijnen cytotoxische chemotherapie, waarvan er één anthracycline moet bevatten.
      • Moet Rituximab of een ander CD20-antilichaam hebben gekregen en ten minste twee chemotherapieregimes die geschikt zijn voor hun ziekte.
      • Ofwel mislukte autologe transplantatie of komt niet in aanmerking voor autologe transplantatie
7. Prestatiescore Karnofsky ≥70. Zie Bijlage A voor schalen.
8. Normale baseline neurologische evaluatie: Mini-mentale status examenscore 24-30.
9. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) <5 x bovengrens van normaal (ULN); serumbilirubine en alkalische fosfatase <5 x ULN, of beschouwd als niet klinisch significant volgens het oordeel van de klinische PI's (bijv. Gilbert of indirecte hyperbilirubinemie) of gevoeld als gevolg van een onderliggende ziekte.
10. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als creatinineklaring >60 ml/min
11. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
12. Ga ermee akkoord om anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek.
13. Adequate hartfunctie zoals aangegeven door New York Heart Association (NYHA) classificatie I of II EN linkerventrikelejectiefractie van ≥35% (door echocardiogram of MUGA) en adequate longfunctie zoals aangegeven door zuurstofverzadiging in de kamerlucht van ≥92%.
14. Verwachte overleving >12 weken.
15. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden bij aanvang van de studie en opnieuw binnen 48 uur voorafgaand aan lymfodepletiechemotherapie.
16. Patiënten die eerder met blinatumomab zijn behandeld, hebben na de behandeling met blinatumomab een herhaalde biopsie nodig die CD19- of CD20-positieve ziekte aantoont.
17. Voldoen aan criteria voor vruchtbaarheid en anticonceptie.
18. Centrale lijntoegang is vereist voor CAR-20/19-T-celinfusie.

Uitsluitingscriteria

1. Positieve bèta-humaan choriongonadotrofine bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
2. Patiënten met een bekende systemische allergie voor producten van runderen of muizen.
3. Bekende eerdere positieve serologie voor humaan anti-muis antilichaam (HAMA).
4. Bevestigde actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of C.
5. Voorgeschiedenis van een significante auto-immuunziekte OF een actief, ongecontroleerd auto-immuunfenomeen: zoals systemische lupus erythemateuze, glomerulonefritis van Wegner, auto-immuun hemolytische anemie, idiopathische trombocytopenische purpura (AIHA, ITP) waarvoor steroïdetherapie nodig is, gedefinieerd als >20 mg prednison of equivalent per dag.
6. Aanwezigheid van ≥graad 3 niet-hematologische toxiciteit volgens CTCAE versie 5.0 van een eerdere behandeling, tenzij wordt aangenomen dat dit te wijten is aan een onderliggende ziekte.
7. Gelijktijdig gebruik van therapeutische middelen voor onderzoek of deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek in een instelling. Minimaal ≥4 weken vereist vanaf toediening van andere onderzoeksagentia in andere klinische onderzoeken voorafgaand aan opname in dit CAR-T-protocol.
8. Weigering om deel te nemen aan het protocol langdurige follow-up.

9. Patiënten met actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit op MRI of door lumbaalpunctie.

   A. Patiënten met een eerdere CZS-aandoening die effectief is behandeld, komen in aanmerking, mits de behandeling >4 weken vóór inschrijving plaatsvond en remissie binnen 8 weken na geplande CAR-T-celinfusie werd gedocumenteerd door MRI-hersen- en CSF-analyse.

10. Eerdere ontvangers van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (AHCT) worden uitgesloten als ze <100 dagen na de transplantatie zijn, bewijs hebben van actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) van welke graad dan ook, of momenteel immunosuppressie ondergaan.

11. Eerdere CAR-T-celtherapie gericht op CD19 of CD20 binnen 100 dagen na geplande CAR-20/19-T-celinfusie (exclusief herinschrijving)

    A. Patiënten met eerdere CAR-T-behandeling tegen CD19 of CD20 moeten een herhaalde biopsie ondergaan die een minimum van 5% CD19- of CD20-positiviteit bevestigt door middel van immunohistochemie of flowcytometrie.

12. Anti-CD20-antilichaambehandeling binnen 4 weken na celinfusie.
13. Anti-CD19-antilichaambehandeling binnen 4 weken na celinfusie.
14. Cytotoxische chemotherapie anders dan lymfodepletie binnen 14 dagen na CAR-T-celinfusie.
15. Behandeling met cytotoxische chemotherapie binnen 14 dagen of behandeling met steroïden (anders dan vervangingsdosis steroïden) binnen 7 dagen voorafgaand aan afereseverzameling voor CAR-T-cellen.
16. Patiënten na een solide orgaantransplantatie die hooggradige lymfomen of leukemieën ontwikkelen.
17. Gelijktijdige actieve maligniteit anders dan basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.

Speciale criteria voor vruchtbaarheid en anticonceptie

Vrouwelijke proefpersonen die zich kunnen voortplanten (vrouwen die de menarche hebben bereikt of vrouwen die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet postmenopauzaal zijn geweest, d.w.z. die in de voorgaande 24 maanden menstrueren hebben gehad, of geen sterilisatieprocedure hebben ondergaan [hysterectomie of bilaterale ovariëctomie]) moet een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan als onderdeel van de geschiktheidscriteria en opnieuw binnen 48 uur na aanvang van lymfodepletiechemotherapie.

Vanwege het hoge risiconiveau van dit onderzoek moeten alle proefpersonen tijdens hun deelname ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging om zwanger te worden of zwanger te worden, spermadonatie, in-vitrofertilisatie). Bovendien moet de proefpersoon, als hij deelneemt aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden met dubbele barrière te gebruiken tijdens de follow-upperiode van het protocol.

Aanvaardbare anticonceptie omvat een combinatie van twee van de volgende methoden:

• Condooms* (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel.
• Diafragma of pessarium met zaaddodend middel
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Anticonceptie op basis van hormonen Proefpersonen die zich niet kunnen voortplanten (vrouwen die premenarche zijn of gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden postmenopauzaal zijn geweest of een hysterectomie hebben ondergaan, de eileiders afbinden, salpingectomie en/of bilaterale ovariëctomie of mannen bij wie azoöspermie is aangetoond) zijn in aanmerking komen zonder dat het gebruik van anticonceptie vereist is.