Badanie komórek CAR-20/19-T u pacjentów z nawrotem opornych komórek B

Kryteria przyjęcia

1. Rozpoznanie chłoniaka nieziarniczego (NHL) z komórek B lub przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL)/białaczki z małych limfocytów (SLL): Pacjenci muszą być w wieku ≥18 lat z nawracającą, oporną na leczenie chorobą i brak dostępnych możliwości wyleczenia spełniających kryteria kliniczne do rozpoczęcia leczenie.
2. Pacjenci z NHL z komórek B lub CLL/SLL muszą mieć obecność CD19 lub CD20 w ostatniej wykonanej biopsji (powtórna biopsja nie jest obowiązkowa w tym badaniu, z wyjątkiem przypadków opisanych poniżej). Wymagane jest co najmniej 5% dodatniego wyniku CD19 lub CD20 w badaniu immunohistochemicznym lub cytometrii przepływowej w poprzedniej lub powtórnej biopsji.
3. Bezwzględna liczba limfocytów T CD3+ ≥50/mm^3.
4. MRI mózgu i nakłucie lędźwiowe z analizą płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) za pomocą cytologii i cytometrii przepływowej bez dowodów na zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) tylko u pacjentów z zajęciem OUN w wywiadzie.

5. Mierzalna choroba musi zostać udokumentowana w ciągu 4 tygodni od momentu wyrażenia zgody, zgodnie z poniższym podtypem choroby:

   1. NHL z komórek B: Aktywna choroba zdefiniowana jako zmiany węzłowe większe niż 20 mm w osi długiej lub zmiany pozawęzłowe >10 mm w osi długiej i krótkiej lub zajęcie szpiku kostnego potwierdzone biopsją.
   2. PBL/SLL: Aktywna choroba stwierdzona albo w szpiku kostnym, obwodowej cytometrii przepływowej, albo CT i/lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z chorobą węzłów chłonnych.

6. Pacjenci powinni mieć nieudane co najmniej dwie linie standardowego leczenia i spełniać kryteria specyficzne dla choroby wyszczególnione poniżej:

   1. PBL/SLL: mierzalna choroba zdefiniowana powyżej, która nawróciła po co najmniej jednej linii chemioimmunoterapii i postępuje lub nie toleruje monoterapii ibrutynibem.

   2. NHL z komórek B CD19 lub CD20 dodatni, ograniczony do następujących typów histologicznych: chłoniak grudkowy w zaawansowanym stadium III lub IV, chłoniak rozlany z dużych komórek B i powiązane podtypy (np. agresywny chłoniak z komórek B, chłoniak z komórek T/bogaty w histocyty, pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia, chłoniak rozlany z dużych komórek B z dodatnim wynikiem obecności wirusa Epsteina-Barra, chłoniak transformowany, taki jak chłoniak transformowany grudkowy lub strefy brzeżnej i transformacja Richtera) i chłoniak z komórek płaszcza. Szczegółowe kryteria obejmują:

      • Pacjenci muszą mieć aktywną, mierzalną chorobę po dwóch liniach chemioterapii cytotoksycznej, z których jedna musi zawierać antracyklinę.
      • Musieli otrzymać rytuksymab lub inne przeciwciało CD20 i co najmniej dwa schematy chemioterapii odpowiednie dla ich choroby.
      • Nieudany przeszczep autologiczny lub niekwalifikujący się do przeszczepu autologicznego
7. Wynik wydajności Karnofsky'ego ≥70. Zobacz Dodatek A dla skal.
8. Normalna wyjściowa ocena neurologiczna: Wynik egzaminu mini-stanu psychicznego 24-30.
9. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <5 x górna granica normy (GGN); stężenie bilirubiny w surowicy i fosfatazy alkalicznej <5 x GGN lub uznane za nieistotne klinicznie według uznania klinicznego PI (np. Gilberta lub hiperbilirubinemia pośrednia) lub uważana za spowodowaną chorobą podstawową.
10. Prawidłowa czynność nerek, zdefiniowana jako klirens kreatyniny >60 ml/min
11. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
12. Wyraź zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas badania.
13. Odpowiednia czynność serca, zgodnie z klasyfikacją I lub II według New York Heart Association (NYHA) ORAZ frakcja wyrzutowa lewej komory ≥35% (na podstawie badania echokardiograficznego lub MUGA) oraz odpowiednia czynność płuc, na co wskazuje wysycenie powietrza w pomieszczeniu ≥92%.
14. Oczekiwane przeżycie >12 tygodni.
15. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym na początku badania i ponownie w ciągu 48 godzin przed chemioterapią limfodeplecyjną.
16. Pacjenci leczeni wcześniej blinatumomabem wymagają powtórnej biopsji po leczeniu blinatumomabem, która wykaże obecność choroby CD19 lub CD20.
17. Spełniają kryteria dotyczące płodności i antykoncepcji.
18. Do infuzji komórek CAR-20/19-T będzie wymagany dostęp do linii centralnej.

Kryteria wyłączenia

1. Dodatnia beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa u kobiet w wieku rozrodczym.
2. Pacjenci ze znaną ogólnoustrojową alergią na produkty pochodzenia bydlęcego lub mysiego.
3. Znana wcześniejsza pozytywna serologia dla ludzkiego przeciwciała anty-mysiego (HAMA).
4. Potwierdzony aktywny ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
5. Znacząca choroba autoimmunologiczna w wywiadzie LUB aktywne, niekontrolowane zjawisko autoimmunologiczne: takie jak toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie kłębuszków nerkowych Wegnera, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, idiopatyczna plamica małopłytkowa (AIHA, ITP) wymagające leczenia steroidami zdefiniowane jako >20 mg prednizonu lub jego odpowiednik na dobę.
6. Obecność toksyczności niehematologicznej stopnia ≥ 3 zgodnie z wersją 5.0 CTCAE z jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia, chyba że uważa się, że jest to spowodowane chorobą podstawową.
7. Jednoczesne stosowanie eksperymentalnych środków terapeutycznych lub włączenie do innego terapeutycznego badania klinicznego w dowolnej instytucji. Wymagane co najmniej 4 tygodnie od podania jakiegokolwiek innego badanego czynnika w innych badaniach klinicznych przed włączeniem do tego protokołu CAR-T.
8. Odmowa udziału w protokole obserwacji długoterminowej.

9. Pacjenci z aktywnym zajęciem OUN przez nowotwór złośliwy w badaniu MRI lub nakłuciu lędźwiowym.

   A. Pacjenci z chorobą OUN, która była wcześniej skutecznie leczona, kwalifikują się pod warunkiem, że leczenie nastąpiło > 4 tygodnie przed włączeniem do badania, a remisja została udokumentowana w ciągu 8 tygodni od planowanej infuzji komórek CAR-T za pomocą MRI mózgu i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego.

10. Wcześniejsi biorcy allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (AHCT) są wykluczeni, jeśli są <100 dni po przeszczepie, mają dowody na aktywną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) dowolnego stopnia lub są obecnie na immunosupresji.

11. Wcześniejsza terapia komórkowa CAR-T skierowana na CD19 lub CD20 w ciągu 100 dni od planowanej infuzji komórek CAR-20/19-T (nie obejmuje ponownej rejestracji)

    A. Pacjenci z wcześniejszym leczeniem CAR-T przeciwko CD19 lub CD20 muszą mieć powtórną biopsję potwierdzającą co najmniej 5% dodatniego wyniku CD19 lub CD20 za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej.

12. Leczenie przeciwciałem anty-CD20 w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek.
13. Leczenie przeciwciałem anty-CD19 w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek.
14. Chemioterapia cytotoksyczna inna niż limfodeplecja w ciągu 14 dni od wlewu komórek CAR-T.
15. Chemioterapia cytotoksyczna w ciągu 14 dni lub leczenie sterydami (innymi niż steroidy w dawce zastępczej) w ciągu 7 dni przed pobraniem komórek CAR-T do aferezy.
16. Pacjenci po przeszczepieniu narządów miąższowych, u których rozwinęły się chłoniaki lub białaczki wysokiego stopnia.
17. Współistniejący aktywny nowotwór inny niż rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.

Specjalne kryteria dotyczące płodności i antykoncepcji

Kobiety w wieku rozrodczym (kobiety, u których wystąpiła pierwsza miesiączka lub które nie były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące, tj. które miesiączkowały w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub nie przeszły procedury sterylizacji [histerektomii lub obustronnej ooforektomii]) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ramach kryteriów kwalifikacyjnych i ponownie w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej.

Ze względu na wysoki poziom ryzyka tego badania, podczas rejestracji wszystkie uczestniczki muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zajścia w ciążę lub zapłodnienia, oddanie nasienia, zapłodnienie in vitro). Dodatkowo, w przypadku udziału w aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych i dwubarierowych metod antykoncepcji w okresie obserwacji protokołu.

Dopuszczalna kontrola urodzeń obejmuje połączenie dwóch z następujących metod:

• Prezerwatywy* (męskie lub damskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez środka plemnikobójczego.
• Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Antykoncepcja hormonalna Osoby, które nie są zdolne do reprodukcji (kobiety przed pierwszą miesiączką lub po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące lub po histerektomii, podwiązaniu jajowodów, salpingektomii i (lub) obustronnym wycięciu jajników lub mężczyźni z udokumentowaną azoospermią) są kwalifikuje się bez wymogu stosowania antykoncepcji.