Studie av CAR-20/19-T-celler hos pasienter med residiverende refraktær B-celle

Inklusjonskriterier

1. Diagnose av B-celle non-Hodgkin lymfom (NHL) eller kronisk lymfatisk leukemi (KLL) / liten lymfatisk leukemi (SLL): Pasienter må være 18 år gamle med residiverende, refraktær sykdom og ingen tilgjengelige kurative alternativer som oppfyller kliniske kriterier for å starte behandling.
2. Pasienter med B-celle NHL eller CLL/SLL må ha enten CD19 eller CD20 positiv sykdom på siste biopsi utført (en gjentatt biopsi er ikke obligatorisk for denne studien bortsett fra som nevnt nedenfor). Minst 5 % CD19- eller CD20-positivitet ved immunhistokjemi eller flowcytometri ved tidligere eller gjentatt biopsi er nødvendig.
3. Absolutt CD3+ T-celletall ≥50/mm^3.
4. MR-hjerne- og lumbalpunktur med cerebral spinalvæske (CSF) analyse ved cytologi og flowcytometri uten tegn på involvering av sentralnervesystemet (CNS) kun hos pasienter med tidligere CNS-involvering.

5. Målbar sykdom må ha blitt dokumentert innen 4 uker etter samtykketidspunktet definert som følgende etter sykdomsspesifikk undertype:

   1. B-celle NHL: Aktiv sykdom definert som nodale lesjoner større enn 20 mm i den lange aksen eller ekstranodale lesjoner >10 mm i lang og kort akse eller benmargspåvirkning som er biopsibevist.
   2. KLL/SLL: Aktiv sykdom ved enten benmarg, perifer flowcytometri eller CT og/eller positronemisjonstomografi (PET) avbildning med nodal sykdom.

6. Pasienter bør ha mislyktes i minst to linjer av en standardbehandling og oppfylle sykdomsspesifikke kriterier beskrevet nedenfor:

   1. KLL/SLL: målbar sykdom som definert ovenfor som har fått tilbakefall etter minst én linje med kjemo-immunoterapi og progredierte eller intolerant overfor ibrutinib monoterapi.

   2. CD19- eller CD20-positiv B-celle NHL begrenset til følgende histologier: Avansert stadium III eller IV follikulært lymfom, diffust stort B-celle lymfom og assosierte undertyper (f.eks. aggressivt B-celle lymfom, T-celle/histocytt rikt B-celle lymfom, primært mediastinalt B-celle lymfom, Epstein Barr virus positivt diffust stort B-celle lymfom, transformert lymfom som transformert follikulær eller marginal sone lymfom, og Richters transformasjon) og mantelcellelymfom. Spesifikke kriterier inkluderer:

      • Pasienter må ha aktiv, målbar sykdom etter to linjer med cellegift kjemoterapi, hvorav den ene må inneholde antracyklin.
      • Må ha mottatt Rituximab eller et annet CD20-antistoff og minst to kjemoterapiregimer som passer for deres sykdom.
      • Enten mislykket autolog transplantasjon eller ikke kvalifisert til å motta autolog transplantasjon
7. Karnofsky ytelsesscore ≥70. Se vedlegg A for skalaer.
8. Normal baseline nevrologisk evaluering: Mini-mental status eksamensscore 24-30.
9. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <5 x øvre normalgrense (ULN); serumbilirubin og alkalisk fosfatase <5 x ULN, eller anses som ikke klinisk signifikante i henhold til den kliniske PIs skjønn (f.eks. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinemi) eller føltes på grunn av underliggende sykdom.
10. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som kreatininclearance >60 ml/min
11. Kunne gi skriftlig informert samtykke.
12. Godta å praktisere prevensjon under studiet.
13. Tilstrekkelig hjertefunksjon som indikert av New York Heart Association (NYHA) klassifisering I eller II OG venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på ≥35 % (ved ekkokardiogram eller MUGA) og adekvat lungefunksjon som indikert av oksygenmetning i romluft på ≥92 %.
14. Forventet overlevelse >12 uker.
15. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder ved studiestart og igjen innen 48 timer før lymfodepletterende kjemoterapi.
16. Pasienter med tidligere blinatumomab-behandling krever gjentatt biopsi post-blinatumomab-behandling som viser CD19- eller CD20-positiv sykdom.
17. Oppfylle kriterier for angående fruktbarhet og prevensjon.
18. Sentrallinjetilgang vil være nødvendig for CAR-20/19-T celleinfusjon.

Eksklusjonskriterier

1. Positivt beta-humant koriongonadotropin hos kvinner i fertil alder.
2. Pasienter med kjent systemisk allergi mot bovine eller murine produkter.
3. Kjent tidligere positiv serologi for humant anti-mus antistoff (HAMA).
4. Bekreftet aktivt humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B- eller C-infeksjon.
5. Anamnese med signifikant autoimmun sykdom ELLER aktivt, ukontrollert autoimmunfenomen: som systemisk lupus erytematøs, Wegners glomerulonefritt, autoimmun hemolytisk anemi, idiopatisk trombocytopenisk purpura (AIHA, ITP) som krever steroidbehandling definert som >20 mg daglig, definert som >20 mg.
6. Tilstedeværelse av ≥grad 3 ikke-hematologisk toksisitet i henhold til CTCAE versjon 5.0 fra enhver tidligere behandling med mindre det antas å skyldes underliggende sykdom.
7. Samtidig bruk av utprøvende terapeutiske midler eller påmelding til en annen terapeutisk klinisk utprøving ved en hvilken som helst institusjon. Minimum ≥4 uker kreves fra administrering av andre undersøkelsesmidler i andre kliniske studier før registrering på denne CAR-T-protokollen.
8. Avslag på å delta i langtidsoppfølgingsprotokollen.

9. Pasienter med aktiv CNS-involvering ved malignitet på MR eller ved lumbalpunksjon.

   en. Pasienter med tidligere CNS-sykdom som har blitt effektivt behandlet vil være kvalifisert forutsatt at behandlingen var >4 uker før innmelding og en remisjon dokumentert innen 8 uker etter planlagt CAR-T-celleinfusjon ved MR-hjerne- og CSF-analyse.

10. Tidligere mottakere av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (AHCT) ekskluderes hvis de er <100 dager etter transplantasjon, har tegn på aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) av en hvilken som helst grad, eller for tiden er på immunsuppresjon.

11. Tidligere CAR-T-celleterapi rettet mot enten CD19 eller CD20 innen 100 dager etter planlagt CAR-20/19-T-celleinfusjon (inkluderer ikke gjenregistrering)

    en. Pasienter med tidligere CAR-T-behandling mot CD19 eller CD20 må ha gjentatt biopsi som bekrefter minimum 5 % CD19- eller CD20-positivitet ved immunhistokjemi eller flowcytometri.

12. Anti-CD20 antistoffbehandling innen 4 uker etter celleinfusjon.
13. Anti-CD19 antistoffbehandling innen 4 uker etter celleinfusjon.
14. Cytotoksisk kjemoterapi annet enn lymfodeplesjon innen 14 dager etter CAR-T-celleinfusjon.
15. Cytotoksisk kjemoterapibehandling innen 14 dager eller steroidbehandling (annet enn erstatningsdosesteroider) innen 7 dager før aferesesamling for CAR-T-celler.
16. Pasienter etter solid organtransplantasjon som utvikler lymfomer eller leukemier av høy grad.
17. Samtidig aktiv malignitet annet enn basal- eller plateepitelkarsinomer i huden.

Spesielle kriterier for fertilitet og prevensjon

Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial (kvinner som har nådd menarche eller kvinner som ikke har vært postmenopausale i minst 24 påfølgende måneder, dvs. som har hatt menstruasjon i løpet av de foregående 24 månedene, eller ikke har gjennomgått en steriliseringsprosedyre [hysterektomi eller bilateral] ooforektomi]) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført som en del av kvalifikasjonskriteriene og igjen innen 48 timer etter oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi.

På grunn av høyrisikonivået til denne studien, mens de er påmeldt, må alle forsøkspersoner samtykke i å ikke delta i en unnfangelsesprosess (f.eks. aktivt forsøk på å bli gravid eller impregnere, sæddonasjon, in vitro fertilisering). I tillegg, hvis deltaker i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må studiepersonen godta å bruke pålitelige og doble barriereprevensjonsmetoder under oppfølgingsperioden for protokollen.

Akseptabel prevensjon inkluderer en kombinasjon av to av følgende metoder:

• Kondomer* (mann eller kvinne) med eller uten sæddrepende middel.
• Diafragma eller livmorhalshette med sæddrepende middel
• Intrauterin enhet (IUD)
• Hormonbasert prevensjon Personer som ikke har reproduksjonspotensial (kvinner som er premenarke eller har vært postmenopausale i minst 24 måneder på rad eller har gjennomgått hysterektomi tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi eller menn som har dokumentert azoospermi) er kvalifisert uten å kreve bruk av prevensjon.