Studie av CAR-20/19-T-celler hos patienter med återfallande refraktär B-cell

Inklusionskriterier

1. Diagnos av B-cells non-Hodgkin-lymfom (NHL) eller kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatisk leukemi (SLL): Patienter måste vara ≥18 år med återfallande, refraktär sjukdom och inga tillgängliga botande alternativ som uppfyller kliniska kriterier för att initiera behandling.
2. Patienter med B-cells NHL eller CLL/SLL måste ha antingen CD19- eller CD20-positiv sjukdom vid den senaste biopsi som utförts (en upprepad biopsi är inte obligatorisk för denna studie förutom enligt nedan). Minst 5 % CD19- eller CD20-positivitet genom immunhistokemi eller flödescytometri vid tidigare eller upprepad biopsi krävs.
3. Absolut CD3+ T-cellantal ≥50/mm^3.
4. MRT-hjärna och lumbalpunktion med cerebral spinalvätska (CSF) analys genom cytologi och flödescytometri utan tecken på involvering av centrala nervsystemet (CNS) endast hos patienter med tidigare CNS-engagemang.

5. Mätbar sjukdom måste ha dokumenterats inom 4 veckor från tidpunkten för samtycke definierad som följande per sjukdomsspecifik subtyp:

   1. B-cell NHL: Aktiv sjukdom definierad som nodala lesioner större än 20 mm i den långa axeln eller extranodala lesioner >10 mm vid långa och korta axlar eller benmärgspåverkan som är biopsibevisad.
   2. KLL/SLL: Aktiv sjukdom genom antingen benmärg, perifer flödescytometri eller CT- och/eller positronemissionstomografi (PET) med nodalsjukdom.

6. Patienter bör ha misslyckats med minst två rader av en standardbehandling och uppfylla sjukdomsspecifika kriterier som beskrivs nedan:

   1. KLL/SLL: mätbar sjukdom enligt definitionen ovan som har återfallit efter minst en linje av kemo-immunoterapi och utvecklats eller intolerant mot ibrutinib monoterapi.

   2. CD19- eller CD20-positiv B-cells-NHL begränsad till följande histologier: Avancerat stadium III eller IV follikulärt lymfom, diffust stort B-cellslymfom och associerade subtyper (t.ex. aggressivt B-cellslymfom, T-cell/histocytrikt B-cellslymfom, primärt mediastinalt B-cellslymfom, Epstein Barr-viruspositivt diffust storcellslymfom, transformerat lymfom såsom transformerat follikulärt lymfom eller marginalzonslymfom och Richters transformation) och mantelcellslymfom. Specifika kriterier inkluderar:

      • Patienter måste ha aktiv, mätbar sjukdom efter två rader av cytotoxisk kemoterapi, varav den ena måste innehålla antracyklin.
      • Måste ha fått Rituximab eller annan CD20-antikropp och minst två kemoterapikurer lämpliga för deras sjukdom.
      • Antingen misslyckad autolog transplantation eller inte kvalificerad för autolog transplantation
7. Karnofsky prestationspoäng ≥70. Se bilaga A för skalor.
8. Normal baslinje neurologisk utvärdering: Mini-Mental Status Exam Poäng 24-30.
9. Adekvat leverfunktion, definierad som aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) <5 x övre normalgräns (ULN); serumbilirubin och alkaliskt fosfatas <5 x ULN, eller anses inte vara kliniskt signifikant enligt den kliniska PI:s bedömning (t. Gilberts eller indirekt hyperbilirubinemi) eller upplevs bero på underliggande sjukdom.
10. Tillräcklig njurfunktion, definierad som kreatininclearance >60 ml/min
11. Kan ge skriftligt informerat samtycke.
12. Gå med på att utöva preventivmedel under studien.
13. Adekvat hjärtfunktion som indikeras av New York Heart Association (NYHA) klassificering I eller II OCH vänsterkammars ejektionsfraktion på ≥35 % (genom ekokardiogram eller MUGA) och adekvat lungfunktion som indikeras av syremättnad i rumsluften på ≥92 %.
14. Förväntad överlevnad >12 veckor.
15. Negativt urin- eller serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder vid studiestart och igen inom 48 timmar före lymfodpletande kemoterapi.
16. Patienter med tidigare behandling med blinatumomab kräver upprepad biopsi efter blinatumomabbehandling som visar CD19- eller CD20-positiv sjukdom.
17. Uppfylla kriterier för angående fertilitet och preventivmedel.
18. Centrallinjeåtkomst kommer att krävas för CAR-20/19-T-cellinfusion.

Exklusions kriterier

1. Positivt beta-humant koriongonadotropin hos kvinnor i fertil ålder.
2. Patienter med känd systemisk allergi mot bovina eller murina produkter.
3. Känd tidigare positiv serologi för human anti-mus antikropp (HAMA).
4. Bekräftat aktivt humant immunbristvirus (HIV), Hepatit B eller C-infektion.
5. Historik med betydande autoimmun sjukdom ELLER aktivt, okontrollerat autoimmunt fenomen: såsom systemisk lupus erytematös, Wegners glomerulonefrit, autoimmun hemolytisk anemi, idiopatisk trombocytopen purpura (AIHA, ITP) som kräver steroidbehandling definierad som >20 mg dagligen.
6. Förekomst av ≥grad 3 icke-hematologiska toxiciteter enligt CTCAE version 5.0 från någon tidigare behandling såvida det inte anses bero på underliggande sjukdom.
7. Samtidig användning av terapeutiska prövningsmedel eller inskrivning i en annan terapeutisk klinisk prövning vid valfri institution. Minst ≥4 veckor krävs från administrering av andra prövningsmedel i andra kliniska prövningar innan inskrivningen på detta CAR-T-protokoll.
8. Vägran att delta i det långsiktiga uppföljningsprotokollet.

9. Patienter med aktiv CNS-inblandning genom malignitet på MRT eller genom lumbalpunktion.

   a. Patienter med tidigare CNS-sjukdom som har behandlats effektivt kommer att vara kvalificerade förutsatt att behandlingen var >4 veckor före inskrivningen och en remission dokumenterad inom 8 veckor efter planerad CAR-T-cellinfusion med MRT-hjärna och CSF-analys.

10. Tidigare mottagare av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (AHCT) exkluderas om de är <100 dagar efter transplantation, har tecken på aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) av någon grad, eller för närvarande är på immunsuppression.

11. Tidigare CAR-T-cellsterapi riktad mot antingen CD19 eller CD20 inom 100 dagar efter planerad CAR-20/19-T-cellinfusion (inkluderar inte återregistrering)

    a. Patienter med tidigare CAR-T-behandling mot CD19 eller CD20 måste ha upprepad biopsi som bekräftar minst 5 % CD19- eller CD20-positivitet genom immunhistokemi eller flödescytometri.

12. Anti-CD20 antikroppsbehandling inom 4 veckor efter cellinfusion.
13. Anti-CD19 antikroppsbehandling inom 4 veckor efter cellinfusion.
14. Cytotoxisk kemoterapi annan än lymfodpletion inom 14 dagar efter CAR-T-cellinfusion.
15. Cytotoxisk kemoterapibehandling inom 14 dagar eller steroidbehandling (annat än ersättningsdossteroider) inom 7 dagar före aferesinsamling för CAR-T-celler.
16. Patienter efter solid organtransplantation som utvecklar höggradiga lymfom eller leukemier.
17. Samtidig aktiv malignitet annan än basal- eller skivepitelcancer i huden.

Särskilda kriterier för fertilitet och preventivmedel

Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential (kvinnor som har nått menarken eller kvinnor som inte har varit postmenopausala på minst 24 månader i följd, dvs. som har haft mens under de föregående 24 månaderna, eller inte har genomgått ett steriliseringsförfarande [hysterektomi eller bilateralt ooforektomi]) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest utfört som en del av behörighetskriterierna och igen inom 48 timmar efter påbörjad lymfodepletterande kemoterapi.

På grund av högrisknivån i denna studie, medan de är inskrivna, måste alla försökspersoner gå med på att inte delta i en befruktningsprocess (t.ex. aktivt försök att bli gravid eller impregnera, spermiedonation, provrörsbefruktning). Dessutom, om deltagaren deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet, måste försökspersonen gå med på att använda tillförlitliga och dubbla barriärmetoder för preventivmedel under uppföljningsperioden för protokollet.

Acceptabel preventivmedel inkluderar en kombination av två av följande metoder:

• Kondomer* (man eller kvinna) med eller utan spermiedödande medel.
• Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel
• Intrauterin enhet (IUD)
• Hormonbaserad preventivmedel Försökspersoner som inte har reproduktionspotential (kvinnor som är premenarche eller har varit postmenopausala i minst 24 månader i följd eller som har genomgått hysterektomi tubal ligering, salpingektomi och/eller bilateral ooforektomi eller män som har dokumenterat azoospermi) är kvalificerad utan att kräva användning av preventivmedel.