Estudo de Células CAR-20/19-T em Pacientes com Células B Refratárias Recidivantes

Critério de inclusão

1. Diagnóstico de linfoma não Hodgkin de células B (LNH) ou leucemia linfocítica crônica (LLC)/leucemia linfocítica pequena (SLL): Os pacientes devem ter idade ≥18 anos com doença recidivante e refratária e sem opções curativas disponíveis que atendam aos critérios clínicos para iniciar tratamento.
2. Os pacientes com LNH de células B ou CLL/SLL devem ter doença positiva para CD19 ou CD20 na biópsia mais recente realizada (uma biópsia repetida não é obrigatória para este estudo, exceto conforme indicado abaixo). É necessário um mínimo de 5% de positividade para CD19 ou CD20 por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo na biópsia anterior ou repetida.
3. Contagem absoluta de células T CD3+ ≥50/mm^3.
4. RM cerebral e punção lombar com análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) por citologia e citometria de fluxo sem evidência de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) apenas em pacientes com histórico de envolvimento do SNC.

5. A doença mensurável deve ter sido documentada dentro de 4 semanas a partir do momento do consentimento, definida da seguinte forma por subtipo específico da doença:

   1. LNH de células B: doença ativa definida como lesões nodais maiores que 20 mm no eixo longo ou lesões extranodais >10 mm no eixo longo e curto ou envolvimento da medula óssea comprovado por biópsia.
   2. CLL/SLL: Doença ativa por medula óssea, citometria de fluxo periférica ou TC e/ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) com doença nodal.

6. Os pacientes devem ter falhado em pelo menos duas linhas de um tratamento padrão e atender aos critérios específicos da doença detalhados abaixo:

   1. CLL/SLL: doença mensurável conforme definido acima que recidivou após pelo menos uma linha de quimioimunoterapia e progrediu ou é intolerante à monoterapia com ibrutinibe.

   2. LNH de células B CD19 ou CD20 positivo limitado às seguintes histologias: Linfoma Folicular Avançado Estágio III ou IV, Linfoma Difuso de Células B Grandes e subtipos associados (p. linfoma agressivo de células B, linfoma rico em células T/histócitos, linfoma mediastinal primário de células B, linfoma difuso de grandes células B positivo para vírus Epstein Barr, linfoma transformado, como linfoma folicular transformado ou de zona marginal e transformação de Richter) e linfoma de células do manto. Os critérios específicos incluem:

      • Os pacientes devem apresentar doença ativa e mensurável após duas linhas de quimioterapia citotóxica, das quais uma deve conter antraciclina.
      • Deve ter recebido Rituximab ou outro anticorpo CD20 e, no mínimo, dois regimes de quimioterapia apropriados para sua doença.
      • Falha no transplante autólogo ou inelegível para receber transplante autólogo
7. Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥70. Veja o Apêndice A para escalas.
8. Avaliação neurológica de linha de base normal: Pontuação do mini-exame do estado mental 24-30.
9. Função hepática adequada, definida como aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <5 x limite superior do normal (LSN); bilirrubina sérica e fosfatase alcalina <5 x LSN, ou considerados não clinicamente significativos de acordo com o critério clínico dos IPs (por exemplo, Gilbert ou hiperbilirrubinemia indireta) ou devido a doença subjacente.
10. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina >60 ml/min
11. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
12. Concordar em praticar controle de natalidade durante o estudo.
13. Função cardíaca adequada indicada pela classificação I ou II da New York Heart Association (NYHA) E fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥35% (por ecocardiograma ou MUGA) e função pulmonar adequada indicada pela saturação de oxigênio em ar ambiente ≥92%.
14. Sobrevida esperada > 12 semanas.
15. Teste de gravidez de urina ou soro negativo em mulheres com potencial para engravidar no início do estudo e novamente dentro de 48 horas antes da quimioterapia linfodepletora.
16. Pacientes com tratamento prévio com blinatumomabe requerem repetição da biópsia após o tratamento com blinatumomabe que demonstre doença positiva para CD19 ou CD20.
17. Atender aos critérios relativos à fertilidade e contracepção.
18. O acesso à linha central será necessário para a infusão de células CAR-20/19-T.

Critério de exclusão

1. Gonadotrofina coriônica humana beta positiva em mulheres com potencial para engravidar.
2. Pacientes com alergia sistêmica conhecida a produtos bovinos ou murinos.
3. Sorologia positiva prévia conhecida para anticorpo humano anti-camundongo (HAMA).
4. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo confirmado, infecção por hepatite B ou C.
5. História de doença autoimune significativa OU fenômeno autoimune ativo e descontrolado: como lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite de Wegner, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática (AIHA, PTI) que requer terapia com esteroides definida como >20 mg de prednisona ou equivalente diariamente.
6. Presença de toxicidades não hematológicas ≥grau 3 de acordo com CTCAE versão 5.0 de qualquer tratamento anterior, a menos que seja considerado devido a uma doença subjacente.
7. Uso concomitante de agentes terapêuticos em investigação ou inscrição em outro ensaio clínico terapêutico em qualquer instituição. Mínimo de ≥4 semanas necessárias a partir da administração de quaisquer outros agentes experimentais em outros ensaios clínicos antes da inscrição neste protocolo CAR-T.
8. Recusa em participar do protocolo de acompanhamento de longo prazo.

9. Pacientes com envolvimento ativo do SNC por malignidade na ressonância magnética ou por punção lombar.

   a. Os pacientes com doença do SNC anterior que foram efetivamente tratados serão elegíveis, desde que o tratamento tenha sido > 4 semanas antes da inscrição e uma remissão documentada dentro de 8 semanas após a infusão planejada de células CAR-T por análise de ressonância magnética cerebral e LCR.

10. Receptores anteriores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (AHCT) são excluídos se estiverem <100 dias após o transplante, tiverem evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa de qualquer grau ou estiverem atualmente em imunossupressão.

11. Terapia anterior com células CAR-T direcionada para CD19 ou CD20 dentro de 100 dias após a infusão planejada de células CAR-20/19-T (não inclui reinscrição)

    a. Pacientes com tratamento CAR-T anterior contra CD19 ou CD20 devem repetir a biópsia confirmando um mínimo de 5% de positividade para CD19 ou CD20 por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo.

12. Tratamento com anticorpo anti-CD20 dentro de 4 semanas após a infusão celular.
13. Tratamento com anticorpo anti-CD19 dentro de 4 semanas após a infusão celular.
14. Quimioterapia citotóxica além da linfodepleção dentro de 14 dias após a infusão de células CAR-T.
15. Tratamento quimioterápico citotóxico dentro de 14 dias ou tratamento com esteróides (exceto esteróides de dose de reposição) dentro de 7 dias antes da coleta por aférese para células CAR-T.
16. Pacientes após transplante de órgãos sólidos que desenvolvem linfomas ou leucemias de alto grau.
17. Malignidade ativa concomitante, exceto carcinomas de células basais ou escamosas da pele.

Critérios especiais para avaliar fertilidade e contracepção

Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo (mulheres que atingiram a menarca ou mulheres que não estiveram na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos, ou seja, que tiveram menstruação nos 24 meses anteriores ou que não foram submetidas a um procedimento de esterilização [histerectomia ou bilateral ooforectomia]) deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado como parte dos critérios de elegibilidade e novamente dentro de 48 horas após o início da quimioterapia linfodepletora.

Devido ao alto nível de risco deste estudo, enquanto inscritos, todos os indivíduos devem concordar em não participar de um processo de concepção (por exemplo, tentativa ativa de engravidar ou engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro). Além disso, se estiver participando de atividade sexual que possa levar à gravidez, o sujeito do estudo deve concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​e de dupla barreira durante o período de acompanhamento do protocolo.

O controle de natalidade aceitável inclui uma combinação de dois dos seguintes métodos:

• Preservativos* (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida.
• Diafragma ou capuz cervical com espermicida
• Dispositivo intra-uterino (DIU)
• Contracepção baseada em hormônios Indivíduos sem potencial reprodutivo (mulheres pré-menarcas ou pós-menopáusicas por pelo menos 24 meses consecutivos ou submetidas a laqueadura tubária por histerectomia, salpingectomia e/ou ooforectomia bilateral ou homens com azoospermia documentada) são elegíveis sem exigir o uso de métodos contraceptivos.