Изучение CAR-20/19-T-клеток у пациентов с рецидивом рефрактерной В-клетки

Критерии включения

1. Диагноз В-клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ) или хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ)/малого лимфолейкоза (МЛЛ): пациенты должны быть в возрасте ≥18 лет с рецидивом, рефрактерным заболеванием и отсутствием доступных вариантов лечения, соответствующих клиническим критериям для начала лечения. уход.
2. Пациенты с В-клеточной НХЛ или ХЛЛ/СЛЛ должны иметь либо CD19, либо CD20-позитивное заболевание при самой последней выполненной биопсии (повторная биопсия не является обязательной для этого исследования, за исключением случаев, указанных ниже). Требуется как минимум 5% положительных результатов по CD19 или CD20 по данным иммуногистохимии или проточной цитометрии при предшествующей или повторной биопсии.
3. Абсолютное количество CD3+ Т-клеток ≥50/мм^3.
4. МРТ головного мозга и люмбальная пункция с анализом спинномозговой жидкости (ЦСЖ) с помощью цитологии и проточной цитометрии без признаков поражения центральной нервной системы (ЦНС) только у пациентов с поражением ЦНС в анамнезе.

5. Заболевание, поддающееся измерению, должно быть задокументировано в течение 4 недель с момента получения согласия, определяемого следующим образом по конкретному подтипу заболевания:

   1. В-клеточная НХЛ: активное заболевание, определяемое как узловые поражения более 20 мм по длинной оси или экстранодальные поражения >10 мм по длинной и короткой оси или поражение костного мозга, подтвержденное биопсией.
   2. ХЛЛ/СЛЛ: Активное заболевание по данным костного мозга, периферической проточной цитометрии или КТ и/или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с поражением узлов.

6. Пациенты должны были потерпеть неудачу по крайней мере в двух линиях стандартного лечения и соответствовать конкретным критериям заболевания, подробно описанным ниже:

   1. ХЛЛ/СЛЛ: поддающееся измерению заболевание, как определено выше, с рецидивом после как минимум одной линии химио-иммунотерапии и прогрессированием или непереносимостью монотерапии ибрутинибом.

   2. CD19 или CD20-положительные В-клеточные НХЛ, ограниченные следующими гистологическими вариантами: фолликулярная лимфома III или IV поздней стадии, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и ассоциированные подтипы (например, агрессивная В-клеточная лимфома, Т-клеточная/богатая гистоцитами В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома с положительным результатом на вирус Эпштейна-Барра, трансформированная лимфома, такая как трансформированная фолликулярная лимфома или лимфома маргинальной зоны, и трансформация Рихтера) и мантийноклеточная лимфома. Конкретные критерии включают:

      • Пациенты должны иметь активное, измеримое заболевание после двух линий цитотоксической химиотерапии, одна из которых должна содержать антрациклин.
      • Должен получить ритуксимаб или другое антитело к CD20 и как минимум две схемы химиотерапии, соответствующие их заболеванию.
      • Либо неудачная аутотрансплантация, либо невозможность получения аутологичной трансплантации.
7. Оценка эффективности Карновского ≥70. См. Приложение A для весов.
8. Нормальная базовая неврологическая оценка: минимальная оценка психического статуса 24–30 баллов.
9. Адекватная функция печени, определяемая как аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <5 x верхняя граница нормы (ВГН); сывороточный билирубин и щелочная фосфатаза <5 x ULN или считаются не клинически значимыми по усмотрению клинических ИП (например, Гипербилирубинемия или непрямая гипербилирубинемия Жильбера) или считается следствием основного заболевания.
10. Адекватная функция почек, определяемая как клиренс креатинина> 60 мл/мин.
11. Возможность дать письменное информированное согласие.
12. Согласитесь практиковать противозачаточные средства во время исследования.
13. Адекватная функция сердца по классификации I или II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) И фракция выброса левого желудочка ≥35% (по данным эхокардиограммы или MUGA) и адекватная функция легких, на что указывает насыщение кислородом воздуха в помещении ≥92%.
14. Ожидаемая выживаемость >12 недель.
15. Отрицательный тест мочи или сыворотки крови на беременность у женщин детородного возраста при включении в исследование и повторно в течение 48 часов до химиотерапии, снижающей лимфодренаж.
16. Пациентам, получавшим лечение блинатумомабом в анамнезе, требуется повторная биопсия после лечения блинатумомабом, у которых выявлено CD19 или CD20-положительное заболевание.
17. Соответствуют критериям фертильности и контрацепции.
18. Для инфузии CAR-20/19-T-клеток потребуется доступ к центральной линии.

Критерий исключения

1. Положительный бета-хорионический гонадотропин человека у женщин детородного возраста.
2. Пациенты с известной системной аллергией на продукты из крупного рогатого скота или мышей.
3. Известный предшествующий положительный серологический анализ на антитела человека против мышиных антител (HAMA).
4. Подтвержденный активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В или С.
5. В анамнезе значительное аутоиммунное заболевание ИЛИ активное, неконтролируемое аутоиммунное явление: такое как системная красная волчанка, гломерулонефрит Вегнера, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (АИГА, ИТП), требующая стероидной терапии, определяемой как> 20 мг преднизолона или эквивалента в день.
6. Наличие негематологической токсичности ≥3 степени в соответствии с CTCAE версии 5.0 в результате любого предыдущего лечения, если не считается, что это связано с основным заболеванием.
7. Одновременное использование исследуемых терапевтических средств или участие в другом терапевтическом клиническом испытании в любом учреждении. Минимум ≥4 недель требуется от введения любых других исследуемых агентов в других клинических испытаниях до регистрации в этом протоколе CAR-T.
8. Отказ от участия в протоколе долгосрочного наблюдения.

9. Пациенты с активным поражением ЦНС при злокачественных новообразованиях на МРТ или при люмбальной пункции.

   а. Пациенты с предшествующим заболеванием ЦНС, которые были эффективно вылечены, будут иметь право на участие, если лечение проводилось более чем за 4 недели до включения в исследование, а ремиссия подтверждена в течение 8 недель после запланированной инфузии CAR-T-клеток с помощью МРТ головного мозга и анализа спинномозговой жидкости.

10. Предыдущие реципиенты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (AHCT) исключаются, если они прошли <100 дней после трансплантации, имеют признаки активной болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ) любой степени или в настоящее время находятся на иммуносупрессии.

11. Предыдущая терапия CAR-T-клетками, направленная либо на CD19, либо на CD20, в течение 100 дней после запланированной инфузии CAR-20/19-T-клеток (не включает повторную регистрацию)

    а. Пациенты с предшествующим лечением CAR-T против CD19 или CD20 должны пройти повторную биопсию, подтверждающую как минимум 5% положительности CD19 или CD20 с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии.

12. Лечение антителами против CD20 в течение 4 недель после инфузии клеток.
13. Лечение антителами против CD19 в течение 4 недель после инфузии клеток.
14. Цитотоксическая химиотерапия, кроме лимфодеплеции, в течение 14 дней после инфузии CAR-T-клеток.
15. Лечение цитотоксической химиотерапией в течение 14 дней или лечение стероидами (кроме заместительной дозы стероидов) в течение 7 дней до сбора афереза ​​для CAR-T-клеток.
16. Пациенты после трансплантации паренхиматозных органов, у которых развиваются лимфомы высокой степени злокачественности или лейкемии.
17. Сопутствующее активное злокачественное новообразование, отличное от базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.

Специальные критерии в отношении фертильности и контрацепции

Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом (женщины, достигшие менархе, или женщины, которые не находились в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд, т. е. у которых были менструации в течение предшествующих 24 месяцев или которые не подвергались стерилизации овариэктомия]) должен иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче, выполненный как часть критериев приемлемости, и снова в течение 48 часов после начала лимфодеплетирующей химиотерапии.

В связи с высоким уровнем риска этого исследования, все субъекты должны согласиться не участвовать в процессе зачатия (например, активная попытка забеременеть или оплодотворить, донорство спермы, экстракорпоральное оплодотворение). Кроме того, в случае участия в сексуальной активности, которая может привести к беременности, субъект исследования должен дать согласие на использование надежных и двойных барьерных методов контрацепции в течение периода последующего наблюдения по протоколу.

Приемлемый контроль над рождаемостью включает комбинацию двух из следующих методов:

• Презервативы* (мужские или женские) со спермицидным средством или без него.
• Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Гормональная контрацепция. Субъекты, не обладающие репродуктивным потенциалом (женщины в пременархе или в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд, или перенесшие гистерэктомию, перевязку маточных труб, сальпингэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, или мужчины, у которых задокументирована азооспермия). право, не требуя использования контрацепции.