Studio delle cellule CAR-20/19-T in pazienti con cellule B refrattarie recidivanti

Criterio di inclusione

1. Diagnosi di linfoma non-Hodgkin a cellule B (NHL) o leucemia linfocitica cronica (LLC)/piccola leucemia linfocitica (SLL): i pazienti devono avere un'età ≥18 anni con malattia recidivante e refrattaria e nessuna opzione curativa disponibile che soddisfi i criteri clinici per iniziare trattamento.
2. I pazienti con NHL a cellule B o CLL/SLL devono avere una malattia CD19 o CD20 positiva alla biopsia più recente eseguita (una biopsia ripetuta non è obbligatoria per questo studio ad eccezione di quanto indicato di seguito). È richiesto un minimo del 5% di positività CD19 o CD20 mediante immunoistochimica o citometria a flusso su biopsia precedente o ripetuta.
3. Conta assoluta delle cellule T CD3+ ≥50/mm^3.
4. RMN cerebrale e puntura lombare con analisi del liquido cerebrospinale (CSF) mediante citologia e citometria a flusso senza evidenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) solo in pazienti con anamnesi di coinvolgimento del SNC.

5. La malattia misurabile deve essere stata documentata entro 4 settimane dal momento del consenso definito come segue per sottotipo specifico di malattia:

   1. LNH a cellule B: malattia attiva definita come lesioni linfonodali maggiori di 20 mm sull'asse lungo o lesioni extranodali >10 mm sull'asse lungo e corto o coinvolgimento del midollo osseo comprovato dalla biopsia.
   2. LLC/SLL: malattia attiva mediante imaging del midollo osseo, citometria a flusso periferico o TC e/o tomografia a emissione di positroni (PET) con malattia linfonodale.

6. I pazienti devono aver fallito almeno due linee di un trattamento standard e soddisfare i criteri specifici della malattia descritti di seguito:

   1. CLL/SLL: malattia misurabile come sopra definita che ha avuto una recidiva dopo almeno una linea di chemio-immunoterapia ed è progredita o intollerante alla monoterapia con ibrutinib.

   2. LNH CD19 o CD20 positivo a cellule B limitato alle seguenti istologie: linfoma follicolare avanzato di stadio III o IV, linfoma diffuso a grandi cellule B e sottotipi associati (ad es. linfoma aggressivo a cellule B, linfoma a cellule B ricco di cellule T/istociti, linfoma primario a cellule B del mediastino, linfoma diffuso a grandi cellule B positivo per il virus di Epstein Barr, linfoma trasformato come linfoma follicolare trasformato o della zona marginale e trasformazione di Richter) e linfoma mantellare. I criteri specifici includono:

      • I pazienti devono avere una malattia attiva e misurabile dopo due linee di chemioterapia citotossica di cui una deve contenere antraciclina.
      • Deve aver ricevuto Rituximab o un altro anticorpo CD20 e almeno due regimi chemioterapici appropriati per la loro malattia.
      • O trapianto autologo fallito o non idoneo a ricevere trapianto autologo
7. Punteggio di prestazione Karnofsky ≥70. Vedere l'Appendice A per le scale.
8. Valutazione neurologica di base normale: punteggio dell'esame dello stato mentale minimo 24-30.
9. Adeguata funzionalità epatica, definita come aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <5 x limite superiore della norma (ULN); bilirubina sierica e fosfatasi alcalina <5 x ULN, o considerati non clinicamente significativi a discrezione del PI clinico (ad es. di Gilbert o iperbilirubinemia indiretta) o ritenuto dovuto a una malattia di base.
10. Adeguata funzionalità renale, definita come clearance della creatinina > 60 ml/min
11. In grado di fornire il consenso informato scritto.
12. Accetta di praticare il controllo delle nascite durante lo studio.
13. Funzionalità cardiaca adeguata come indicato dalla classificazione I o II della New York Heart Association (NYHA) E frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥35% (mediante ecocardiogramma o MUGA) e funzionalità polmonare adeguata come indicato dalla saturazione di ossigeno nell'aria ambiente ≥92%.
14. Sopravvivenza attesa > 12 settimane.
15. - Test di gravidanza negativo su urina o siero in donne in età fertile all'ingresso nello studio e di nuovo entro 48 ore prima della chemioterapia linfodepletiva.
16. I pazienti con precedente trattamento con blinatumomab richiedono una biopsia ripetuta dopo il trattamento con blinatumomab che dimostri una malattia positiva per CD19 o CD20.
17. Soddisfare i criteri per quanto riguarda la fertilità e la contraccezione.
18. Sarà richiesto l'accesso alla linea centrale per l'infusione di cellule CAR-20/19-T.

Criteri di esclusione

1. Gonadotropina corionica beta-umana positiva nelle donne in età fertile.
2. Pazienti con allergia sistemica nota a prodotti bovini o murini.
3. Pregressa sierologia positiva per anticorpi umani anti-topo (HAMA).
4. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo confermato, infezione da epatite B o C.
5. Storia di malattia autoimmune significativa O fenomeno autoimmune attivo e incontrollato: come lupus eritematoso sistemico, glomerulonefrite di Wegner, anemia emolitica autoimmune, porpora trombocitopenica idiopatica (AIHA, ITP) che richiedono una terapia steroidea definita come> 20 mg di prednisone o equivalente al giorno.
6. Presenza di tossicità non ematologiche di grado ≥ 3 come da CTCAE versione 5.0 da qualsiasi trattamento precedente, a meno che non si ritenga che siano dovute a una malattia di base.
7. Uso concomitante di agenti terapeutici sperimentali o iscrizione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica presso qualsiasi istituzione. Minimo ≥4 settimane richieste dalla somministrazione di qualsiasi altro agente sperimentale in altri studi clinici prima dell'arruolamento in questo protocollo CAR-T.
8. Rifiuto di partecipare al protocollo di follow-up a lungo termine.

9. Pazienti con coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno alla risonanza magnetica o per puntura lombare.

   UN. I pazienti con precedente malattia del sistema nervoso centrale che è stata trattata in modo efficace saranno idonei a condizione che il trattamento sia stato> 4 settimane prima dell'arruolamento e una remissione documentata entro 8 settimane dall'infusione di cellule CAR-T pianificata mediante risonanza magnetica cerebrale e analisi del liquido cerebrospinale.

10. I precedenti destinatari di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (AHCT) sono esclusi se sono <100 giorni post-trapianto, hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) di qualsiasi grado o sono attualmente in immunosoppressione.

11. Terapia cellulare CAR-T precedente diretta a CD19 o CD20 entro 100 giorni dall'infusione di cellule CAR-20/19-T pianificata (non include il re-arruolamento)

    UN. I pazienti con precedente trattamento CAR-T contro CD19 o CD20 devono ripetere la biopsia che confermi un minimo del 5% di positività CD19 o CD20 mediante immunoistochimica o citometria a flusso.

12. Trattamento con anticorpi anti-CD20 entro 4 settimane dall'infusione cellulare.
13. Trattamento con anticorpi anti-CD19 entro 4 settimane dall'infusione cellulare.
14. Chemioterapia citotossica diversa dalla linfodeplezione entro 14 giorni dall'infusione di cellule CAR-T.
15. Trattamento chemioterapico citotossico entro 14 giorni o trattamento steroideo (diverso dalla dose sostitutiva di steroidi) entro 7 giorni prima della raccolta dell'aferesi per le cellule CAR-T.
16. Pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi che sviluppano linfomi o leucemie di alto grado.
17. Tumore maligno attivo concomitante diverso dai carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.

Criteri speciali per quanto riguarda la fertilità e la contraccezione

Soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo (donne che hanno raggiunto il menarca o donne che non sono state in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi, cioè che hanno avuto le mestruazioni nei 24 mesi precedenti, o che non sono state sottoposte a procedura di sterilizzazione [isterectomia o ovariectomia]) deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito come parte dei criteri di ammissibilità e di nuovo entro 48 ore dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva.

A causa dell'alto livello di rischio di questo studio, durante l'arruolamento, tutti i soggetti devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad esempio, tentativo attivo di rimanere incinta o di fecondare, donazione di sperma, fecondazione in vitro). Inoltre, se partecipa ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza, il soggetto dello studio deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili e a doppia barriera durante il periodo di follow-up del protocollo.

Il controllo delle nascite accettabile include una combinazione di due dei seguenti metodi:

• Preservativi* (maschili o femminili) con o senza agente spermicida.
• Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Contraccezione a base ormonale I soggetti che non sono in grado di riprodursi (donne in premenarca o post-menopausa da almeno 24 mesi consecutivi o che hanno subito isterectomia legatura delle tube, salpingectomia e/o ooforectomia bilaterale o uomini che hanno documentato azoospermia) sono ammissibili senza richiedere l'uso di contraccettivi.