Studie CAR-20/19-T buněk u pacientů s relapsem refrakterních B buněk

Kritéria pro zařazení

1. Diagnóza B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu (NHL) nebo chronické lymfocytární leukémie (CLL) / malé lymfocytární leukémie (SLL): Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let s relabujícím, refrakterním onemocněním a bez dostupných léčebných možností, které splňují klinická kritéria pro zahájení léčby. léčba.
2. Pacienti s B-buněčným NHL nebo CLL/SLL musí mít buď CD19 nebo CD20 pozitivní onemocnění při poslední provedené biopsii (opakovaná biopsie není pro tuto studii povinná, s výjimkou níže uvedených případů). Je vyžadována minimálně 5% pozitivita CD19 nebo CD20 pomocí imunohistochemie nebo průtokové cytometrie při předchozí nebo opakované biopsii.
3. Absolutní počet CD3+ T buněk ≥50/mm^3.
4. MRI mozku a lumbální punkce s analýzou mozkomíšního moku (CSF) cytologií a průtokovou cytometrií bez průkazu postižení centrálního nervového systému (CNS) pouze u pacientů s anamnézou postižení CNS.

5. Měřitelné onemocnění musí být zdokumentováno do 4 týdnů od udělení souhlasu definovaného takto podle podtypu specifického pro onemocnění:

   1. B-buněčný NHL: Aktivní onemocnění definované jako uzlinové léze větší než 20 mm v dlouhé ose nebo extranodální léze > 10 mm v dlouhé a krátké ose nebo postižení kostní dřeně, které je prokázané biopsií.
   2. CLL/SLL: Aktivní onemocnění pomocí kostní dřeně, periferní průtokové cytometrie nebo CT a/nebo pozitronové emisní tomografie (PET) s onemocněním uzlin.

6. Pacienti by měli selhat alespoň ve dvou liniích standardní léčby a měli by splňovat kritéria specifická pro onemocnění uvedená níže:

   1. CLL/SLL: měřitelné onemocnění, jak je definováno výše, které relabovalo po alespoň jedné linii chemoimunoterapie a progredovalo nebo netolerovalo monoterapii ibrutinibem.

   2. CD19 nebo CD20 pozitivní B buněčný NHL omezený na následující histologie: folikulární lymfom pokročilého stadia III nebo IV, difuzní velký B buněčný lymfom a související podtypy (např. agresivní B-buněčný lymfom, B-buněčný lymfom bohatý na T-buňky/histocyty, primární mediastinální B-buněčný lymfom, difuzní velkobuněčný B-lymfom pozitivní na virus Epstein-Barrové, transformovaný lymfom, jako je transformovaný folikulární lymfom nebo lymfom marginální zóny a Richterova transformace) a lymfom z plášťových buněk. Mezi konkrétní kritéria patří:

      • Pacienti musí mít aktivní, měřitelné onemocnění po dvou liniích cytotoxické chemoterapie, z nichž jedna musí obsahovat antracyklin.
      • Musí dostat Rituximab nebo jinou protilátku CD20 a minimálně dva režimy chemoterapie vhodné pro jejich onemocnění.
      • Buď selhala autologní transplantace, nebo není způsobilá k autologní transplantaci
7. Karnofsky skóre výkonu ≥70. Váhy viz příloha A.
8. Normální výchozí neurologické hodnocení: Skóre zkoušky Mini-Mental Status 24-30.
9. Adekvátní funkce jater, definovaná jako aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <5 x horní hranice normálu (ULN); sérový bilirubin a alkalická fosfatáza <5 x ULN nebo považovány za klinicky nevýznamné podle uvážení klinických PI (např. Gilbertova nebo nepřímá hyperbilirubinémie) nebo pocit, že je způsoben základním onemocněním.
10. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako clearance kreatininu > 60 ml/min
11. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
12. Souhlaste s používáním antikoncepce během studie.
13. Adekvátní srdeční funkce podle klasifikace I nebo II podle New York Heart Association (NYHA) A ejekční frakce levé komory ≥ 35 % (podle echokardiogramu nebo MUGA) a adekvátní funkce plic, jak naznačuje saturace kyslíkem v místnosti ≥ 92 %.
14. Očekávané přežití >12 týdnů.
15. Negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen ve fertilním věku při vstupu do studie a znovu během 48 hodin před lymfodepleční chemoterapií.
16. Pacienti s předchozí léčbou blinatumomabem vyžadují opakovanou biopsii po léčbě blinatumomabem, která prokáže CD19 nebo CD20 pozitivní onemocnění.
17. Splňujte kritéria týkající se plodnosti a antikoncepce.
18. Pro infuzi CAR-20/19-T buněk bude vyžadován přístup k centrální lince.

Kritéria vyloučení

1. Pozitivní beta-lidský choriový gonadotropin u žen ve fertilním věku.
2. Pacienti se známou systémovou alergií na hovězí nebo myší produkty.
3. Známá předchozí pozitivní sérologie pro lidskou anti-myší protilátku (HAMA).
4. Potvrzený aktivní virus lidské imunodeficience (HIV), infekce hepatitidou B nebo C.
5. Anamnéza významného autoimunitního onemocnění NEBO aktivní, nekontrolovaný autoimunitní fenomén: jako je systémový lupus erytematózní, Wegnerova glomerulonefritida, autoimunitní hemolytická anémie, idiopatická trombocytopenická purpura (AIHA, ITP) vyžadující steroidní terapii definovanou jako >20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
6. Přítomnost nehematologické toxicity ≥3. stupně podle CTCAE verze 5.0 z jakékoli předchozí léčby, pokud se necítí být způsobeno základním onemocněním.
7. Současné použití hodnocených terapeutických látek nebo zařazení do jiné terapeutické klinické studie v jakékoli instituci. Minimálně ≥ 4 týdny požadované od podání jakýchkoli jiných hodnocených látek v jiných klinických studiích před zařazením do tohoto protokolu CAR-T.
8. Odmítnutí účasti na protokolu dlouhodobého sledování.

9. Pacienti s aktivním postižením CNS malignitou na MRI nebo lumbální punkcí.

   A. Pacienti s předchozím onemocněním CNS, kteří byli účinně léčeni, budou způsobilí za předpokladu, že léčba byla > 4 týdny před zařazením a remise dokumentovaná do 8 týdnů od plánované infuze CAR-T buněk analýzou MRI mozku a CSF.

10. Předchozí příjemci alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (AHCT) jsou vyloučeni, pokud jsou méně než 100 dnů po transplantaci, mají známky aktivního onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) jakéhokoli stupně nebo jsou v současné době na imunosupresi.

11. Předchozí terapie CAR-T buňkami zaměřená buď na CD19 nebo CD20 během 100 dnů od plánované infuze CAR-20/19-T buněk (nezahrnuje opětovnou registraci)

    A. Pacienti s předchozí léčbou CAR-T proti CD19 nebo CD20 musí mít opakovanou biopsii potvrzující minimálně 5% pozitivitu CD19 nebo CD20 imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií.

12. Léčba anti-CD20 protilátkou během 4 týdnů po infuzi buněk.
13. Léčba anti-CD19 protilátkou během 4 týdnů po infuzi buněk.
14. Cytotoxická chemoterapie jiná než lymfodeplece během 14 dnů po infuzi CAR-T buněk.
15. Cytotoxická chemoterapie během 14 dnů nebo léčba steroidy (jiná než substituční dávka steroidů) během 7 dnů před odběrem aferéz pro CAR-T buňky.
16. Pacienti po transplantaci solidních orgánů, u kterých se rozvinou lymfomy nebo leukémie vysokého stupně.
17. Souběžná aktivní malignita jiná než bazální nebo spinocelulární karcinomy kůže.

Zvláštní kritéria pro plodnost a antikoncepci

Subjekty s reprodukčním potenciálem (ženy, které dosáhly menarche nebo ženy, které nebyly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, tj. které měly menstruaci během předchozích 24 měsíců nebo neprošly sterilizačním postupem [hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie]) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči jako součást kritérií způsobilosti a znovu do 48 hodin od zahájení lymfodepleční chemoterapie.

Vzhledem k vysoké úrovni rizika této studie musí všechny subjekty při zařazení souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus otěhotnět nebo oplodnit, darování spermatu, oplodnění in vitro). Kromě toho, pokud se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí subjekt studie souhlasit s používáním spolehlivých a dvoubariérových metod antikoncepce během období sledování protokolu.

Přijatelná antikoncepce zahrnuje kombinaci dvou z následujících metod:

• Kondomy* (mužské nebo ženské) se spermicidním činidlem nebo bez něj.
• Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Hormonální antikoncepce Subjekty, které nemají reprodukční potenciál (ženy, které jsou premenarche nebo byly postmenopauzální alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců nebo podstoupily podvázání vejcovodů hysterektomií, salpingektomii a/nebo bilaterální ooforektomii nebo muži, kteří mají dokumentovanou azoospermii) jsou způsobilé bez nutnosti použití antikoncepce.