使用西妥昔单抗-IRDye800CW 偶联物进行头颈癌切缘评估的图像引导手术 (ICON)

手术仍然是治疗头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的主要支柱。 切缘状态是手术治疗的 HNSCC 局部肿瘤控制的主要预后因素，并将决定术后治疗策略。 ≤1 mm 的正常组织边缘被认为是阳性边缘，需要再次手术或术后联合使用顺铂和 5-FU 进行化放疗，这会大大增加发病率。 切缘大于 1 毫米但小于 5 毫米需要再次手术，或者，如果不可能，则在不同时使用化疗的情况下进行术后放疗。 目前，手术室中没有可用的技术在边缘状态方面可靠地支持肿瘤切除。 事实上，外科医生只能将术前影像数据与手术过程中的触觉和视觉信息相结合，以有限的准确性评估肿瘤边缘。 随着使用近红外 (NIR) 荧光光学造影剂与靶向化合物结合的分子成像技术的引入，为术中评估肿瘤边缘开辟了新途径。 示踪剂基于针对乳腺癌患者的血管内皮生长因子-A 的抗体，即贝伐珠单抗-IRDye800CW，或针对 HNSCC 患者的表皮生长因子受体的抗体，即西妥昔单抗-IRDye800CW。 初步试验表明，这些化合物的全身给药是安全的，并且具有肿瘤特异性。 这些发现促使我们设计了一项临床试验中的创新应用，用于使用西妥昔单抗-IRDye800CW 对 HNSCC 手术治疗期间的肿瘤边缘进行术中评估。 该研究由荷兰癌症基金会资助。

目的 主要目的是确定术中使用西妥昔单抗-IRDye800CW 作为 HNSCC 手术切除后切缘残留肿瘤的可靠标志物。 目的是确定西妥昔单抗-IRDye800CW 荧光作为肿瘤阳性切缘标记物的阳性预测值。

研究设计 该研究被设计为针对需要手术切除的 HNSCC 患者的 1-2 期单中心前瞻性横断面诊断研究。 首先，将使用 10、25 和 50 mg 的西妥昔单抗-IRDye800CW 在 9 名患者中进行剂量发现研究，每个剂量组有 3 名患者。 在阿拉巴马大学 (UAB) 进行的第一项也是唯一一项使用西妥昔单抗-IRDye800CW 对 HNSCC 进行可视化的研究中，发现最佳剂量为 25mg/m2。 因此，我们认为在提议的范围内将找到足够的剂量。 三个研究剂量中的最佳剂量将用于研究的第二部分，其中包括一组 70 名患者。 西妥昔单抗-IRDye800CW 剂量的选择将是最低剂量与荧光图像上临床可用的肿瘤背景比 (TBR) 之间的平衡。

在研究的第二阶段，将在 70 名患者的队列中研究肿瘤边缘，以确定光学成像识别阳性边缘的阳性预测值。 根据从 UMCG 的 HNSCC 数据库中检索到的历史数据，我们预计在 70 名患者的队列中至少有 14 名 (20%) 边缘阳性患者和 90% 的 EGFR 过表达率。 我们预计基于 EGFR 过表达率的西妥昔单抗-IRDye800CW 偶联物的灵敏度为 90%，我们将能够以足够的精度（95%CI 为 60-96%）对其进行测量。

研究人群符合纳入条件的患者应患有头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)，UMCG 的头颈部肿瘤委员会建议通过手术切除治疗。

与患者相关的研究程序 示踪剂给药：患者将在其 HNSCC 计划手术前四天到医院就诊。 西妥昔单抗-IRDye800CW 将通过缓慢输注进行注射，并将监测患者的潜在副作用。 西妥昔单抗-IRDye800CW 的剂量为 10、25 或 50 mg，小于或等于用于治疗 HNSCC 时西妥昔单抗剂量的 10%（通常为 400 mg/m2 负荷剂量和 250 mg/m2 维持剂量）。

术前荧光成像、光谱和示踪剂浓度/稳定性评估仅在第 1 阶段，患者将在手术前一天进行术前成像和光谱测量。 此外，将在研究期间的不同时间点抽取 6 份血液样本并收集组织，以评估示踪剂浓度/稳定性。

术中荧光成像和光谱研究目的：目的是将鳞状细胞癌识别为肿瘤切除标本边缘或患者伤口床上的荧光点。

参数： 荧光成像和光谱：荧光图像将提供西妥昔单抗-IRDye800CW 荧光在切除标本和患者伤口床中的位置概览。 术中相机对西妥昔单抗-IRDye800CW 荧光非常敏感。 一个缺点是在荧光图像上无法确定产生荧光信号的确切深度。 此外，很可能会有来自正常组织的背景荧光信号。 因此，图像上荧光信号的确认需要荧光信号的量化。 这可以通过使用光谱技术（MDSFR 光谱）来执行，该技术可以通过将纤维尖端与组织接触来量化（以 M/m3 为单位）特别是 IRDye800CW 荧光。 这种光谱技术具有 1-2 毫米的浅采样深度。 如果荧光是从更深层产生的，光谱信号将很低（只有来自肌肉、结缔组织和唾液腺的背景信号）。 如果 IRDye800CW 荧光信号是由切除边缘的肿瘤产生的，则荧光信号会高得多，因为 SCC 肿瘤细胞过度表达 EGFR。 将建立的参数是阈值水平，在该阈值水平下，背景西妥昔单抗-IRDye800CW 光谱信号可以与肿瘤中积累的更高的西妥昔单抗-IRDye800CW 光谱信号分开。

病理学：肿瘤标本将根据临床癌症护理中使用的现行标准进行组织学处理。 将提供边缘诊断、临床决策所需的选定组织学特征。 接下来将从肿瘤标本和活组织检查中收集荧光图像。 边缘宽度和阳性边缘的数量将被记录下来并与边缘中荧光位置的位置相关联。 从这个阳性预测值将被计算出来。

与参与相关的负担、风险和收益 负担 - 时间投资：患者需要在他们计划的手术前四天额外访问一次 UMCG，这将花费大约 2 小时。 通常患者在计划的手术前一天入院。 因此手术前一天的测量将不需要额外的时间投入。 负担-额外的程序：1) 西妥昔单抗-IRDye800CW 的静脉内给药。 2) 将在手术前一天从第一组九名患者的肿瘤中获取荧光图像。 3) 拍摄荧光图像和光谱测量的估计时间约为 30 分钟。 因此全身麻醉的时间会延长。 去除 HNSCC 的外科手术通常时间为 2 小时至 15 小时，具体取决于外科手术的复杂程度。 4)从肿瘤切除后存在的患者伤口床，将在正在进行的全身麻醉下进行活组织检查，如在荧光成像上所见并通过光谱学确认的西妥昔单抗-IRDye800CW阳性斑点。

风险：已报告对西妥昔单抗的过敏反应，但这被认为是低风险。 没有临床前或临床研究报告高于 2 级的不良事件。 第一项使用西妥昔单抗-IRDye800CW 的研究在 6 名患者中未报告严重事件。

益处：患者不会直接从本研究中获益。 手术将照常计划。 在手术过程中，不会根据荧光成像做出任何决定。 这项研究的好处将是确定西妥昔单抗-IRDye800CW 在手术过程中识别含有肿瘤的边缘的有用性。 这些类型的研究结果至少对未来的其他癌症患者有益。 将在 HNSCC 手术期间使用荧光标记抗体在术中切缘评估中获得临床经验。