Kuvaohjattu leikkaus pään ja kaulan syövän marginaalin arvioimiseksi käyttäen Cetuximab-IRDye800CW konjugaattia (ICON)

Leikkaus on edelleen pääpilari pään ja kaulan okasolusyövän (HNSCC) hoidossa. Marginaalistatus on tärkein prognostinen tekijä paikallisen kasvaimen hallinnassa kirurgisesti hoidetussa HNSCC:ssä ja määrittää leikkauksen jälkeisen hoitostrategian. Normaalin kudoksen marginaalia ≤ 1 mm pidetään positiivisena marginaalina, ja se vaatii joko uusintaleikkauksen tai leikkauksen jälkeistä kemosäteilyä sisplatiinin ja 5-FU:n yhdistelmällä, mikä lisää merkittävästi sairastuvuutta. Yli 1 mm leveät mutta alle 5 mm reunat vaativat uusintaleikkauksen tai, jos se ei ole mahdollista, leikkauksen jälkeistä sädehoitoa ilman samanaikaista kemoterapiaa. Tällä hetkellä leikkaussalissa ei ole saatavilla teknologiaa, joka tukee luotettavasti kasvaimen leikkausta marginaalistatuksen kannalta. Itse asiassa kirurgit voivat vain yhdistää leikkausta edeltäviä kuvantamistietoja kosketukseen ja visuaaliseen tietoon leikkauksen aikana arvioidakseen kasvaimen marginaaleja rajoitetulla tarkkuudella. Kun molekyylikuvaustekniikat, joissa käytetään lähellä infrapunaa (NIR) fluoresoivia optisia varjoaineita yhdistettynä kohdeyhdisteisiin, ovat avautuneet uusia mahdollisuuksia kasvainmarginaalien intraoperatiiviseen arviointiin. Merkkiaineet perustuvat vasta-aineisiin, jotka on suunnattu vascular endothelial Growth Factor-A:ta, eli bevasitsumab-IRDye800CW:tä vastaan ​​rintasyöpäpotilailla tai epidermaalisen kasvutekijän reseptoria eli setuksimabi-IRDye800CW:tä vastaan ​​potilailla, joilla on HNSCC. Ensimmäiset kokeet ovat osoittaneet, että näiden yhdisteiden systeeminen anto on turvallista ja kasvainspesifistä. Nämä havainnot saivat meidät suunnittelemaan tämän innovatiivisen sovelluksen kliinisessä tutkimuksessa kasvaimen marginaalien intraoperatiiviseen arviointiin HNSCC:n kirurgisen hoidon aikana käyttämällä setuksimab-IRDye800CW:tä. Tutkimusta tukee Hollannin syöpäsäätiö.

Tavoitteet Päätarkoituksena on vahvistaa setuximab-IRDye800CW:n intraoperatiivinen käyttö luotettavana merkkiaineena jäännöskasvaimelle resektioreunoilla HNSCC:n kirurgisen poiston jälkeen. Tavoitteena on määrittää setuksimab-IRDye800CW-fluoresenssin positiivinen ennustearvo kasvainpositiivisen resektiomarginaalin markkeriksi.

Tutkimuksen suunnittelu Tutkimus on suunniteltu vaiheen 1-2, yhden keskuksen prospektiiviseksi poikkileikkausdiagnostiseksi tutkimukseksi potilailla, joilla on HNSCC ja jotka tarvitsevat kirurgisen leikkauksen. Ensin suoritetaan annosmääritystutkimus 9 potilaalle, jotka käyttävät 10, 25 ja 50 mg setuksimab-IRDye800CW:tä ja kolme potilasta annoskohorttia kohden. Ensimmäisessä ja ainoassa Alabaman yliopistossa (UAB) tehdyssä tutkimuksessa, jossa käytettiin cetuksimab-IRDye800CW:tä HNSCC:n visualisoinnissa, optimaaliseksi havaittu annos oli 25 mg/m2. Siksi uskomme, että riittävä annos löytyy ehdotetun alueen sisällä. Kolmesta tutkitusta annoksesta optimaalisin annosta käytetään tutkimuksen toisessa osassa, johon kuuluu 70 potilaan kohortti. Setuximab-IRDye800CW-annoksen valinta on tasapaino pienimmän annoksen ja kliinisesti käyttökelpoisen tuumorin ja taustan välisen annoksen (TBR) välillä fluoresenssikuvissa.

Tutkimuksen toisessa vaiheessa tuumorin marginaaleja tutkitaan 70 potilaan kohortissa optisen kuvantamisen positiivisen ennustusarvon määrittämiseksi positiivisten marginaalien tunnistamiseksi. UMCG:n HNSCC-tietokannastamme haettujen historiallisten tietojen perusteella odotamme 70 potilaan kohortissa vähintään 14 (20 %) marginaalipositiivista potilasta ja 90 %:n EGFR:n yli-ilmentymistä. Odotamme 90 %:n herkkyyden cetuksimab-IRDye800CW-konjugaatista EGFR:n yli-ilmentymisasteen perusteella, minkä pystymme mittaamaan riittävällä tarkkuudella (95 % CI 60-96 %).

Tutkimuspopulaatio Potilaiden, jotka voidaan ottaa mukaan, tulee kärsiä pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpästä (HNSCC), jonka UMCG:n pään ja kaulan kasvainlautakunta on neuvonut hoitamaan kirurgisesti.

Potilaaseen liittyvät tutkimustoimenpiteet Tracer-anto: potilaat vierailevat sairaalassa neljä päivää ennen suunniteltua HNSCC-leikkaustaan. Cetuximab-IRDye800CW injektoidaan hitaalla infuusiolla, ja potilaita seurataan mahdollisten sivuvaikutusten varalta. Annos on joko 10, 25 tai 50 mg cetuximab-IRDye800CW:tä, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 10 % setuksimabiannoksesta, kun sitä käytetään HNSCC:n parantavaan hoitoon (yleensä 400 mg/m2 kyllästysannos ja 250 mg/m2 ylläpitoannos).

Leikkausta edeltävä fluoresenssikuvaus, spektroskopia ja merkkiainepitoisuuden/stabiilisuuden arviointi Vain vaiheessa 1 potilaalle tehdään leikkausta edeltävä kuvantaminen ja spektroskopiamittaus päivää ennen leikkausta. Lisäksi otetaan 6 verinäytettä ja kudosta kerätään eri ajankohtina tutkimuksen aikana merkkiainepitoisuuden/stabiilisuuden arvioimiseksi.

Intraoperatiivinen fluoresenssikuvaus ja -spektroskopia Tutkimuksen tavoitteet: Tarkoituksena on tunnistaa okasolusyöpä fluoresoivina täplinä kasvaimen resektionäytteen reunassa tai potilaan haavapohjassa.

Parametrit: Fluoresenssikuvaus ja spektroskopia: Fluoresenssikuvat antavat yleiskuvan siitä, missä setuximab-IRDye800CW-fluoresenssi sijaitsee resektionäytteessä ja potilaiden haavapohjassa. Leikkauksen sisäinen kamera on erittäin herkkä setuksimab-IRDye800CW-fluoresenssille. Yksi haittapuoli on, että fluoresenssikuvassa ei voida määrittää tarkkaa syvyyttä, josta fluoresenssisignaali tuotetaan. Lisäksi mitä todennäköisimmin tulee taustafluoresenssisignaaleja normaalista kudoksesta. Siksi kuvien fluoresenssisignaalin vahvistaminen edellyttää fluoresenssisignaalin kvantifiointia. Tämä voidaan suorittaa käyttämällä spektroskopiatekniikkaa (MDSFR-spektroskopia), joka voi kvantifioida (M/m3) erityisesti IRDye800CW-fluoresenssin asettamalla kuidun kärjen kosketuksiin kudoksen kanssa. Tällä spektroskopiatekniikalla on matala näytteenottosyvyys 1-2 mm. Jos fluoresenssi syntyy syvemmistä kerroksista, spektroskopian signaali on alhainen (vain taustasignaali lihaksesta, sidekudoksesta ja sylkirauhasista). Jos IRDye800CW-fluoresenssisignaali muodostetaan kasvaimesta resektioreunassa, fluoresenssisignaali on paljon korkeampi, koska SCC-kasvainsolut yli-ilmentävät EGFR:ää. Määritettävä parametri on kynnystaso, jolla taustasetuksimab-IRDye800CW-spektroskopiasignaali voidaan erottaa kasvaimeen kertyneen cetuksimab-IRDye800CW:n paljon korkeammista spektroskopiasignaaleista.

Patologia: Kasvainnäyte käsitellään histologiaa varten nykyisen kliinisen syövänhoidossa käytettävän standardin mukaisesti. Diagnoosi marginaaleista, valitut histologiset piirteet, joita tarvitaan kliinisen päätöksenteon kannalta, tarjotaan. Tämän lisäksi fluoresenssikuvat kerätään kasvainnäytteestä ja biopsioista. Marginaalin leveys ja positiivisten marginaalien lukumäärä merkitään muistiin ja korreloidaan fluoresoivien kohtien sijainnin kanssa marginaaleissa. Tästä positiivisesta ennustearvosta lasketaan.

Osallistumiseen liittyvä taakka, riskit ja hyödyt Rasitus - Aikainvestointi: Potilaiden on tehtävä yksi ylimääräinen käynti UMCG:ssä neljä päivää ennen suunniteltua leikkausta, joka kestää noin 2 tuntia. Yleensä potilaat otetaan vastaan ​​päivää ennen suunniteltua leikkausta. Siksi mittaukset päivää ennen leikkausta eivät vaadi ylimääräistä aikainvestointia. Ylimääräiset toimenpiteet: 1) Setuximab-IRDye800CW:n suonensisäinen anto. 2) Fluoresenssikuvat otetaan kasvaimesta päivää ennen leikkausta ensimmäisestä yhdeksän potilaan kohortista. 3) Arvioitu aika fluoresenssikuvien ottamiseen ja spektroskopiamittauksiin on noin 30 minuuttia. Siksi yleisanestesiassa oleva aika pitenee. Tavallinen kirurgisten toimenpiteiden aika HNSCC:n poistamiseksi vaihtelee 2 tunnista 15 tuntiin kirurgisen toimenpiteen monimutkaisuudesta riippuen. 4) potilaan haavapohjasta, joka on olemassa kasvaimen leikkauksen jälkeen, meneillään olevassa yleisanestesiassa otetaan koepalat setuksimab-IRDye800CW-positiivisista täplistä, jotka näkyvät fluoresenssikuvauksessa ja vahvistetaan spektroskopialla.

Riskit: Setuksimabille on raportoitu allergisia reaktioita, mutta tämän riskin katsotaan olevan pieni. Mikään prekliininen tai kliininen tutkimus ei raportoinut korkeamman asteen 2 haittavaikutuksia. ensimmäisessä tutkimuksessa cetuximab-IRDye800CW:llä ei raportoitu vakavia tapahtumia kuudessa potilaassa.

Hyöty: Potilaat eivät hyödy suoraan tästä tutkimuksesta. Leikkaus suunnitellaan normaalisti. Leikkauksen aikana fluoresenssikuvauksen perusteella ei tehdä päätöksiä. Tämän tutkimuksen etuna on setuksimabi-IRDye800CW:n käyttökelpoisuuden osoittaminen leikkauksen aikana kasvaimia sisältävien marginaalien tunnistamisessa. Tämäntyyppisten tutkimusten tulokset ovat ainakin hyödyllisiä muille syöpäpotilaille tulevaisuudessa. Kliinistä kokemusta hankitaan fluoresoivalla leimatulla vasta-aineella intraoperatiivisessa marginaaliarvioinnissa HNSCC-leikkauksen aikana.