Cirurgia Guiada por Imagem para Avaliação Marginal de Câncer de Cabeça e Pescoço Usando Cetuximab-IRDYe800CW cONjugado (ICON)

A cirurgia continua sendo um pilar fundamental no tratamento do carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC). O status da margem é o principal fator prognóstico do controle local do tumor em HNSCC tratado cirurgicamente e determinará a estratégia de tratamento pós-operatório. Uma margem de ≤1 mm de tecido normal é considerada uma margem positiva e requer uma reoperação ou quimiorradiação pós-operatória com uma combinação de cisplatina e 5-FU, o que aumenta substancialmente a morbidade. Margens maiores que 1 mm, mas menores que 5 mm, requerem reoperação ou, se isso não for possível, radioterapia pós-operatória sem o uso concomitante de quimioterapia. Atualmente, nenhuma tecnologia está disponível na sala de cirurgia, que suporte de forma confiável a excisão do tumor em termos de status de margem. Na verdade, os cirurgiões só podem combinar dados de imagem pré-operatórios com informações táteis e visuais durante a cirurgia para avaliar as margens do tumor com precisão limitada. Com a introdução de técnicas de imagem molecular usando agentes de contraste óptico fluorescente de infravermelho próximo (NIR) acoplados a compostos direcionados, novos caminhos se abriram para a avaliação intraoperatória das margens tumorais. Os marcadores são baseados em anticorpos direcionados contra o Fator de Crescimento Endotelial Vascular-A, ou seja, bevacizumabe-IRDYe800CW, em pacientes com câncer de mama ou contra o Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico, ou seja, cetuximabe-IRDYe800CW, em pacientes com HNSCC. Os primeiros ensaios mostraram que a administração sistêmica desses compostos é segura e específica para o tumor. Esses achados nos levaram a projetar esta aplicação inovadora em um ensaio clínico para a avaliação intraoperatória das margens do tumor durante o tratamento cirúrgico de HNSCC usando cetuximab-IRDye800CW. O estudo é subsidiado pela Fundação Holandesa do Câncer.

Objetivos O principal objetivo é estabelecer o uso intraoperatório de cetuximab-IRDYe800CW como um marcador confiável para tumor residual nas margens de ressecção após a remoção cirúrgica de HNSCC. O objetivo é estabelecer o valor preditivo positivo da fluorescência cetuximabe-IRDYe800CW como um marcador para uma margem de ressecção tumoral positiva.

Desenho do estudo O estudo foi concebido como um estudo de diagnóstico transversal prospectivo de fase 1-2, de centro único, em pacientes com HNSCC que requerem excisão cirúrgica. Primeiro, um estudo de determinação de dose será realizado em 9 pacientes usando 10, 25 e 50 mg de cetuximabe-IRDYe800CW com três pacientes por coorte de dose. No primeiro e único estudo realizado na University of Alabama (UAB) utilizando cetuximab-IRDye800CW na visualização de HNSCC, a dose considerada ótima foi de 25mg/m2. Portanto, pensamos que uma dose suficiente será encontrada dentro do intervalo proposto. A dose ideal das três doses estudadas será utilizada na segunda parte do estudo, que incluirá uma coorte de 70 pacientes. A escolha da dose de cetuximab-IRDYe800CW será um equilíbrio entre a dose mais baixa versus um tumor clinicamente utilizável para ração de fundo (TBR) nas imagens de fluorescência.

Durante a segunda fase do estudo, as margens do tumor serão estudadas em uma coorte de 70 pacientes para determinar o valor preditivo positivo da imagem óptica para identificar margens positivas. Com base nos dados históricos recuperados de nosso banco de dados HNSCC na UMCG, prevemos em uma coorte de 70 pacientes pelo menos 14 (20%) pacientes com margem positiva e uma taxa de superexpressão de EGFR de 90%. Prevemos uma sensibilidade de 90% do conjugado cetuximabe-IRDYe800CW com base na taxa de superexpressão de EGFR, que seremos capazes de medir com precisão suficiente (IC 95% de 60-96%).

População do estudo Os pacientes elegíveis para inclusão devem sofrer de um carcinoma de células escamosas na região de cabeça e pescoço (HNSCC) do qual o conselho de tumores de cabeça e pescoço do UMCG recomendou ser tratado por remoção cirúrgica.

Procedimentos de estudo relacionados ao paciente Administração do traçador: os pacientes visitarão o hospital quatro dias antes da cirurgia planejada de seu HNSCC. O cetuximab-IRDYe800CW será injetado por infusão lenta e os pacientes serão monitorados quanto a possíveis efeitos colaterais. A dose será de 10, 25 ou 50 mg de cetuximabe-IRDYe800CW, que é menor ou igual a 10% da dose de cetuximabe quando usado para tratamento curativo de HNSCC (geralmente 400 mg/m2 dose de ataque e 250 mg/m2 dose de manutenção).

Imagem de fluorescência pré-operatória, espectroscopia e avaliação da concentração/estabilidade do traçador Somente durante a fase 1, o paciente será submetido a imagem pré-operatória e medição de espectroscopia um dia antes da cirurgia. Além disso, 6 amostras de sangue serão coletadas e o tecido será coletado em diferentes momentos durante o estudo para avaliação da concentração/estabilidade do marcador.

Imagem de fluorescência intraoperatória e espectroscopia Objetivos do estudo: O objetivo é identificar carcinoma de células escamosas como pontos fluorescentes na margem de uma amostra de ressecção tumoral ou no leito da ferida no paciente.

Parâmetros: Imagens de fluorescência e espectroscopia: As imagens de fluorescência fornecerão uma visão geral de onde a fluorescência de cetuximabe-IRDye800CW está localizada na amostra de ressecção e no leito da ferida nos pacientes. A câmera intraoperatória é muito sensível para a fluorescência do cetuximab-IRDye800CW. Uma desvantagem é que na imagem de fluorescência a profundidade exata a partir da qual o sinal de fluorescência é gerado não pode ser estabelecida. Além disso, provavelmente haverá sinais de fluorescência de fundo do tecido normal. Portanto, a confirmação do sinal de fluorescência nas imagens requer a quantificação do sinal de fluorescência. Isso pode ser realizado usando uma técnica de espectroscopia (espectroscopia MDSFR) que pode quantificar (em M/m3) especificamente IRDye800CW-fluorescência colocando uma ponta de fibra em contato com o tecido. Esta técnica de espectroscopia tem uma profundidade de amostragem rasa de 1-2 mm. Se a fluorescência for gerada a partir de camadas mais profundas, o sinal da espectroscopia será baixo (apenas sinal de fundo do músculo, tecido conjuntivo e glândulas salivares). Se o sinal de fluorescência IRDye800CW for gerado a partir do tumor na margem de ressecção, o sinal de fluorescência será muito maior porque as células tumorais SCC superexpressam EGFR. O parâmetro que será estabelecido é o nível limite no qual o sinal de espectroscopia de cetuximabe-IRDye800CW de fundo pode ser separado de sinais de espectroscopia muito mais altos de cetuximabe-IRDye800CW acumulados no tumor.

Patologia: A amostra do tumor será processada para histologia de acordo com o padrão atual usado no tratamento clínico do câncer. Diagnóstico nas margens, características histológicas selecionadas necessárias para a tomada de decisão clínica serão fornecidas. Junto a isso serão coletadas imagens de fluorescência do espécime do tumor e biópsias. A largura da margem e o número de margens positivas serão anotados e correlacionados com a localização dos locais fluorescentes nas margens. A partir deste valor preditivo positivo será calculado.

Encargo, riscos e benefícios relacionados à participação Encargo - Investimento de tempo: Os pacientes precisam fazer uma visita extra ao UMCG quatro dias antes da cirurgia planejada, que levará aproximadamente 2 horas. Normalmente, os pacientes são admitidos um dia antes da cirurgia planejada. Portanto, as medições um dia antes da cirurgia não exigirão investimento de tempo extra Procedimentos de carga extra: 1) Administração intravenosa de cetuximab-IRDYe800CW. 2) Imagens de fluorescência serão tiradas do tumor um dia antes da cirurgia na primeira coorte de nove pacientes. 3) O tempo estimado para obter imagens de fluorescência e medições de espectroscopia é de aproximadamente 30 minutos. Portanto, o tempo sob anestesia geral será prolongado. O tempo usual dos procedimentos cirúrgicos para retirada do CCP varia de 2 horas a 15 horas, dependendo da complexidade do procedimento cirúrgico. 4) a partir do leito da ferida no paciente que existe após a excisão do tumor, serão feitas biópsias na anestesia geral em curso, de pontos positivos de cetuximab-IRDYe800CW como visto na imagem de fluorescência e confirmado por espectroscopia.

Riscos: reações alérgicas ao cetuximabe foram relatadas, mas isso é considerado um risco baixo. Nenhum estudo pré-clínico ou clínico relatou eventos adversos superiores a grau 2. o primeiro estudo com cetuximabe-IRDYe800CW nenhum evento grave foi relatado em seis pacientes.

Benefício: Os pacientes não terão nenhum benefício direto deste estudo. A cirurgia será planejada como de costume. Durante a cirurgia, nenhuma decisão será tomada com base na imagem de fluorescência. O benefício deste estudo será o estabelecimento da utilidade de cetuximabe-IRDYe800CW durante a cirurgia para identificar margens contendo tumores. Os resultados desses tipos de estudo serão pelo menos benéficos para outros pacientes com câncer no futuro. A experiência clínica será obtida com o anticorpo marcado com fluorescente na avaliação da margem intraoperatória durante a cirurgia de HNSCC.