セツキシマブ-IRDye800CW コンジュゲートを使用した頭頸部がんのマージン評価のための画像誘導手術 (ICON)

手術は、依然として頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) の治療における主要な柱です。 マージンの状態は、外科的に治療された HNSCC における局所腫瘍制御の主要な予後因子であり、術後の治療戦略を決定します。 正常組織の 1 mm 以下のマージンは陽性マージンと見なされ、シスプラチンと 5-FU の併用による再手術または術後の化学放射線療法が必要であり、罹患率が大幅に増加します。 マージンが 1 mm より広く 5 mm 未満の場合は、再手術が必要です。それが不可能な場合は、化学療法を併用せずに術後放射線療法を行う必要があります。 現在、切除縁の状態で確実に腫瘍切除をサポートする手術室で利用できる技術はありません。 実際、外科医は、術前の画像データを手術中に触覚および視覚情報と組み合わせて、限られた精度で腫瘍の縁を評価することしかできません。 近赤外 (NIR) 蛍光造影剤と標的化合物を組み合わせた分子イメージング技術の導入により、腫瘍縁の術中評価に新たな道が開かれました。 トレーサーは、乳がん患者の血管内皮増殖因子-A、つまりベバシズマブ-IRDye800CWに対する抗体、またはHNSCC患者の上皮成長因子受容体、つまりセツキシマブ-IRDye800CWに対する抗体に基づいています。 最初の試験では、これらの化合物の全身投与が安全で、腫瘍特異的であることが示されました。 これらの発見により、セツキシマブ-IRDye800CWを使用したHNSCCの外科的治療中の腫瘍縁の術中評価のための臨床試験で、この革新的なアプリケーションを設計するようになりました。 この研究は、オランダがん財団から助成を受けています。

目的 主な目的は、セツキシマブ-IRDye800CW の手術中の使用を、HNSCC の外科的切除後の切除縁における残存腫瘍の信頼できるマーカーとして確立することです。 目的は、セツキシマブ-IRDye800CW 蛍光の陽性適中率を、腫瘍陽性切除マージンのマーカーとして確立することです。

研究デザイン この研究は、外科的切除を必要とする HNSCC 患者における第 1-2 相、単一センターの前向き断面診断研究としてデザインされています。 最初に、10、25、および 50 mg のセツキシマブ-IRDye800CW を使用して、用量コホートあたり 3 人の患者を対象に、9 人の患者で用量設定研究を実施します。 HNSCC の視覚化にセツキシマブ-IRDye800CW を使用してアラバマ大学 (UAB) で実施された最初で唯一の研究では、最適であることが判明した用量は 25mg/m2 でした。 したがって、提案された範囲内で十分な線量が見つかると考えています。 研究された 3 つの用量から最適な用量が、70 人の患者のコホートを含む研究の第 2 部で使用されます。 セツキシマブ-IRDye800CW 用量の選択は、最低用量と臨床的に使用可能な腫瘍と蛍光画像のバックグラウンド比 (TBR) とのバランスになります。

研究の第 2 段階では、70 人の患者のコホートで腫瘍縁が研究され、陽性縁を特定するための光学イメージングの陽性適中率が決定されます。 UMCG の HNSCC データベースから取得した履歴データに基づいて、70 人の患者のコホートで少なくとも 14 人 (20%) のマージン陽性患者と 90% の EGFR 過剰発現率が予想されます。 セツキシマブ-IRDye800CW コンジュゲートの感度は EGFR 過剰発現率に基づいて 90% と予想され、十分な精度 (95%CI 60-96%) で測定することができます。

研究集団 対象となる患者は、UMCG の頭頸部腫瘍委員会が外科的切除による治療を勧めている頭頸部領域 (HNSCC) の扁平上皮癌に罹患している必要があります。

患者関連の研究手順 トレーサーの投与：患者は、HNSCCの計画された手術の4日前に病院を訪れます。 セツキシマブ-IRDye800CWはゆっくりと注入され、潜在的な副作用について患者が監視されます。 用量は、セツキシマブ-IRDye800CW の 10、25、または 50 mg であり、HNSCC の治癒的治療に使用される場合、セツキシマブの用量の 10% 以下です (通常、400mg/m2 負荷用量および 250mg/m2 維持用量)。

術前蛍光イメージング、分光法、およびトレーサー濃度/安定性の評価 フェーズ 1 の間のみ、患者は手術の 1 日前に術前イメージングおよび分光法測定を受けます。 さらに、トレーサー濃度/安定性の評価のために、研究中の異なる時点で6つの血液サンプルが採取され、組織が収集されます。

術中蛍光イメージングおよび分光法 研究の目的: 目的は、扁平上皮癌を、腫瘍切除標本のマージンまたは患者の創傷床にある蛍光スポットとして特定することです。

パラメーター: 蛍光イメージングと分光法: 蛍光画像は、セツキシマブ-IRDye800CW 蛍光が切除標本と患者の創傷床のどこにあるかの概要を提供します。 術中カメラは、セツキシマブ-IRDye800CW 蛍光に非常に敏感です。 欠点の 1 つは、蛍光画像では、蛍光信号が生成される正確な深さを確立できないことです。 さらに、正常組織からのバックグラウンド蛍光シグナルが存在する可能性が最も高いです。 したがって、画像上の蛍光シグナルの確認には、蛍光シグナルの定量化が必要です。 これは、繊維の先端を組織に接触させることにより、特に IRDye800CW 蛍光を (M/m3 で) 定量化できる分光法 (MDSFR 分光法) を使用して実行できます。 この分光法では、サンプリング深度が 1 ～ 2 mm と浅くなっています。 より深い層から蛍光が生成される場合、分光法の信号は低くなります (筋肉、結合組織、唾液腺からのバックグラウンド信号のみ)。 IRDye800CW 蛍光シグナルが切除縁の腫瘍から生成される場合、SCC 腫瘍細胞は EGFR を過剰発現するため、蛍光シグナルははるかに高くなります。 確立されるパラメーターは、バックグラウンドのセツキシマブ-IRDye800CW 分光信号を、腫瘍に蓄積されたセツキシマブ-IRDye800CW のはるかに高い分光信号から分離できるしきい値レベルです。

病理学: 腫瘍標本は、臨床がん治療で使用されている現在の標準に従って組織学のために処理されます。 マージンの診断、臨床的意思決定に必要な選択された組織学的特徴が提供されます。 この蛍光画像に続いて、腫瘍標本と生検から収集されます。 余白の幅と正の余白の数が記録され、余白の蛍光位置の位置に関連付けられます。 この陽性適中率から計算されます。

参加に関連する負担、リスク、および利点 負担 - 時間の投資: 患者は、予定されている手術の 4 日前に UMCG に 1 回余分に来院する必要があり、約 2 時間かかります。 通常、患者は計画された手術の 1 日前に入院します。 したがって、手術の 1 日前の測定では、余分な時間への投資は必要ありません。負担 - 余分な手順: 1) セツキシマブ-IRDye800CW の静脈内投与。 2) 蛍光画像は、9 人の患者の最初のコホートで手術の 1 日前に腫瘍から撮影されます。 3) 蛍光画像と分光測定の推定所要時間は約 30 分です。 そのため、全身麻酔の時間が長くなります。 HNSCC の除去のための外科的処置の通常の時間は、外科的処置の複雑さに応じて、2 時間から 15 時間の範囲です。 4) 腫瘍切除後に存在する患者の創傷床から、進行中の全身麻酔下で生検を行い、蛍光イメージングで見られ、分光法で確認されるセツキシマブ-IRDye800CW 陽性のスポットを採取します。

リスク: セツキシマブに対するアレルギー反応が報告されていますが、これはリスクが低いと考えられています。 グレード 2 を超える有害事象が報告された前臨床試験または臨床試験はありません。 セツキシマブ-IRDye800CW を使用した最初の研究では、6 人の患者で重大なイベントは報告されませんでした。

利益: 患者は、この研究から直接利益を得ることはありません。 手術は通常通り行う予定です。 手術中は、蛍光イメージングに基づいて決定が下されることはありません。 この研究の利点は、手術中に腫瘍を含むマージンを特定するためのセツキシマブ-IRDye800CWの有用性が確立されることです。 これらのタイプの研究の結果は、将来、少なくとも他のがん患者にとって有益になるでしょう。 HNSCCの手術中の術中マージン評価において、蛍光標識抗体を使用して臨床経験が得られます。